Pembrolizumab (geneesmiddel voor immunotherapie) in combinatie met Guadecitabine en Mocetinostat (epigenetische geneesmiddelen) voor patiënten met vergevorderde longkanker.

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet in staat, bereid en in staat zijn om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Histologisch bevestigd stadium IIIb of IV NSCLC door de inschrijvende instelling

• Patiënten moeten progressie hebben gemaakt tijdens behandeling met een anti-PD1/PD-L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1/PD-L1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

  a. Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/PD-L1 mAb gekregen b. Heeft ziekteprogressie aangetoond na PD-1/PD-L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (indien behandeling ontvangen als onderdeel van een klinische studie met formele RECIST-lezingen uitgevoerd) of een combinatie van klinisch EN radiologisch bewijs van progressie, zoals bepaald door de behandelend onderzoeker. Het eerste bewijs van ziekteprogressie (PD) moet idealiter worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, tenzij er een snelle klinische progressie is zodat vervolgbeeldvorming niet haalbaar is.

  i. Opmerking: Bij patiënten met snelle progressie kan na overleg met de sponsor/PI worden afgezien van tweede beeldvorming ter bevestiging van de ziekte van Parkinson. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 24 weken na de laatste dosis anti-PD-1/PD-L1 mAb.

• Meetbaar door RECIST v1.1 (degenen die een resectie vóór de behandeling ondergaan, moeten na de resectie beeldvormend worden beoordeeld om de meetbaarheid te bepalen)

  a. Eerder bestraalde plaatsen van een tumor kunnen als meetbaar worden beschouwd als er radiografische progressie op die plaats is na het tijdstip van voltooiing van de bestraling.

• Een veilig biopsiebare tumorlaesie hebben en bereid zijn om een ​​kernbiopsie voor en na de behandeling te ondergaan

  1. Voorbehandelingsweefsel moet worden verzameld via kernbiopsie, idealiter van een niet-doellaesie.
  2. Het is mogelijk dat patiënten geen tussenliggende systemische antikankertherapie ondergaan tussen het tijdstip van de biopsie/resectie voorafgaand aan de behandeling en het starten van de onderzoeksbehandeling.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1.

• Adequate hematologische, nier- en/of leverfunctie (binnen 28 dagen na C1D1 moet aan de volgende criteria worden voldaan):

  a. ANC ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl c. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/ul (≥ 100.000 per mm3) d. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN OF, voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x ULN, een geschatte creatinineklaring van ≥ 40 ml/min berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault ((140-leeftijd) • Massa (kg)/(72 • creatinine mg/dL); vermenigvuldig met 0,85 indien vrouwelijk) e. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF, voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN, een direct bilirubine ≤ ULN f. ASAT en ALAT ≤ 3 x UNL (tenzij wordt aangenomen dat verhoogde transaminasen rechtstreeks verband houden met gemetastaseerde leverziekte, in welk geval ASAT en ALAT ≤ 5x ULN moeten zijn)

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) † moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 28 dagen na C1D1.

  † Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is een geslachtsrijpe vrouw die: geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde).

• Effectieve anticonceptie:

  1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie, of moeten ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
  2. Mannelijke proefpersonen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met 1 van de volgende: effectieve barrière-anticonceptie toepassen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie, of ermee instemmen om zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
• Bereid om te voldoen aan de instructies en vereisten voor klinische proeven, inclusief verplichte biopsieën.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van targetbare EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen.

  a. Alle patiënten met adenocarcinoomhistologie moeten worden getest op EGFR- en ALK-status, tenzij een KRAS-mutatie wordt gedetecteerd, in welk geval EGFR/ALK-testen niet vereist is.

• Voorgeschiedenis van allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel of voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam.
• Voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen bij eerdere PD-1/PD-L1-therapie waarvoor stopzetting van de behandeling nodig was
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of huidige pneumonitis.

• Elke systemische behandeling tegen kanker binnen 3 weken voorafgaand aan C1D1 van de studietherapie, met de volgende uitzondering:

  a. Elke eerdere onderzoeksbehandeling tegen kanker is niet toegestaan ​​binnen 4 weken na C1D1.

• Aanhoudende bijwerking van eerder toegediende systemische antikankertherapie, tenzij hersteld tot ≤ graad 1 of op baseline voorafgaand aan C1D1.

  a. Proefpersonen met alopecia van welke graad dan ook of ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

• Patiënten die niet eerder zijn behandeld met op platina gebaseerde doublet-chemotherapie en die, naar het oordeel van de onderzoeker, een snel progressieve ziekte hebben, zodanig dat ernstige complicaties kunnen optreden als gevolg van ziekteprogressie binnen de komende 12 weken, zullen worden uitgesloten.
• Niet-CZS-radiotherapie binnen 1 week voorafgaand aan C1D1 van studietherapie
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose.

• Eerdere of huidige systemische immunosuppressieve therapie (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 van studietherapie. Geïnhaleerde, oculaire, intra-articulaire, intranasale en topische corticosteroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

  a. Bijniervervangende doses zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

• Heeft de diagnose van immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Patiënten met een bekende of vermoede voorgeschiedenis van auto-immuunziekte.

  a. Proefpersonen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, verdwenen astma/atopie bij kinderen, patiënten met astma die intermitterende bronchusverwijdertherapie nodig hebben, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger mogen inschrijven.

  i. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

• Andere actieve maligniteiten die voortschrijden, gelijktijdige interventie vereisen en/of tijdens ziektebeoordelingen kunnen worden aangezien voor de maligniteit die wordt bestudeerd.
• Patiënten met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkankers en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, karteldarm-, cervicaal-/dysplasie-, melanoom- of borstkanker) worden uitgesloten, tenzij de definitieve therapie ten minste 1 jaar voorafgaand aan het begin van de studie is afgerond. en de patiënt heeft nu geen bewijs van ziekte door die maligniteit en er is geen aanvullende therapie vereist of zal naar verwachting nodig zijn tijdens de onderzoeksperiode.

• Bekende onbehandelde hersen- of leptomeningeale metastase.

  a. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als metastasen adequaat zijn behandeld en neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (behalve voor resterende tekenen of symptomen die verband houden met de CZS-behandeling) gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan C1D1 en voldoen aan de vereisten met betrekking tot steroïden zoals vermeld in bovenstaande Uitsluitingscriteria 6.2 .10.

• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden.

• Een van de volgende hartafwijkingen:

  1. Instabiele angina pectoris
  2. Congestief hartfalen ≥ NYHA klasse 3
  3. QTc ≥470 milliseconden berekend met Frediricia's correctie
  4. Huidige of voorgeschiedenis van pericardiale effusie die een hemodynamisch compromis veroorzaakt
• Patiënten met >/= kleine pericardiale effusie bij baseline worden uitgesloten. Patiënten met < kleine pericardiale effusie bij baseline kunnen de behandeling voortzetten als aan andere geschiktheidscriteria wordt voldaan
• Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
• Elke positieve test op HIV 1/2-antilichamen en/of RNA.
• Elke positieve test op hepatitis B-virus (HBV) met behulp van HBV-oppervlakteantigeentest (HBV sAG) of positieve test op hepatitis C-virus (HCV) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest wijst op een acute of chronische infectie.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. a. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.