Pembrolizumab (Immunterapi Drug) i kombination med Guadecitabin og Mocetinostat (epigenetiske lægemidler) til patienter med avanceret lungekræft.

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være i stand til, villig og i stand til at give skriftligt, informeret samtykke
• Alder ≥ 18 år
• Histologisk bekræftet stadium IIIb eller IV NSCLC af den indskrivende institution

• Patienterne skal være gået videre med behandling med et anti-PD1/PD-L1 monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1/PD-L1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  en. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/PD-L1 mAb. Har vist sygdomsprogression efter PD-1/PD-L1 som defineret af RECIST v1.1 (hvis behandling modtaget som en del af et klinisk forsøg med formelle RECIST-aflæsninger udført) eller en kombination af klinisk OG radiologisk evidens for progression, som bestemt af behandlende efterforsker. De første tegn på sygdomsprogression (PD) bør ideelt set bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD, medmindre der er hurtig klinisk progression, således at opfølgende billeddannelse er umulig.

  jeg. Bemærk: Anden billeddannelse til bekræftelse af PD kan fraviges hos patienter med hurtig fremgang efter konsultation med sponsor/PI. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 24 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/PD-L1 mAb.

• Målbar med RECIST v1.1 (de, der gennemgår resektion før behandling, skal have billedvurdering efter resektion for at bestemme målbarhed)

  en. Tidligere bestrålede tumorsteder kan betragtes som målbare, hvis der er radiografisk progression på dette sted efter tidspunktet for fuldførelse af bestråling.

• Har en sikkert biopsierbar tumorlæsion og være villig til at gennemgå en for- og efterbehandlingskernebiopsi

  1. Forbehandlingsvæv bør indsamles via kernebiopsi, ideelt set af en ikke-mållæsion.
  2. Patienter får muligvis ikke intervenerende systemisk anti-cancerterapi mellem tidspunktet for biopsi/resektion før behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1.

• Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og/eller leverfunktion (følgende kriterier skal være opfyldt inden for 28 dage efter C1D1):

  en. ANC ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL c. Blodpladeantal ≥ 100.000/ul (≥ 100.000 pr. mm3) d. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER, for forsøgspersoner med kreatininniveauer >1,5 x ULN, en estimeret kreatininclearance på ≥ 40 mL/min beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gault-formlen ((140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); ganges med 0,85 hvis hun er) e. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER, for personer med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN, et direkte bilirubin ≤ ULN f. ASAT og ALAT ≤ 3 x UNL (medmindre forhøjede transaminaser menes at være direkte relateret til metastatisk sygdom, der involverer leveren, i hvilket tilfælde ASAT og ALAT skal være ≤ 5x ULN)

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) † skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 28 dage efter C1D1.

  † En kvinde i den fødedygtige alder er en kønsmoden kvinde, der: ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

• Effektiv prævention:

  1. Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at praktisere 2 effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi, eller acceptere helt at afstå fra heteroseksuelt samleje.
  2. Mandlige forsøgspersoner, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere 1 af følgende: praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien, eller acceptere fuldstændig at afstå fra heteroseksuelt samleje.
• Villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg, herunder obligatoriske biopsier.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af målrettede EGFR-mutationer eller ALK-rearrangementer.

  en. Alle patienter med adenocarcinom histologi skal testes for EGFR- og ALK-status, medmindre der påvises en KRAS-mutation, i hvilket tilfælde EGFR/ALK-testning ikke er påkrævet.

• Anamnese med allergi over for at studere lægemiddelkomponenter eller historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion af ethvert monoklonalt antistof.
• Anamnese med immunrelateret bivirkning med forudgående PD-1/PD-L1-behandling, der krævede seponering af behandlingen
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller aktuel pneumonitis.

• Enhver systemisk anti-cancerterapi inden for 3 uger før C1D1 af studieterapien, med følgende undtagelse:

  en. Enhver tidligere forsøgsbehandling mod kræft er ikke tilladt inden for 4 uger efter C1D1.

• Igangværende uønskede hændelse fra tidligere administreret systemisk anti-cancerbehandling, medmindre den er kommet sig til ≤ grad 1 eller ved baseline før C1D1.

  en. Forsøgspersoner med alopeci eller ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

• Patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med platinbaseret dublet-kemoterapi, og som efter investigator vurderer, har en hurtig progressiv sygdom, således at der kan opstå alvorlige komplikationer som følge af sygdomsprogression inden for de næste 12 uger, vil blive udelukket.
• Ikke-CNS-strålebehandling inden for 1 uge før C1D1 af studieterapien
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose.

• Forudgående eller aktuel systemisk immunsuppressiv terapi (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) inden for 7 dage før C1D1 af undersøgelsesterapi. Inhalerede, okulære, intraartikulære, intranasale og topiske kortikosteroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

  en. Adrenal erstatningsdoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

• Har diagnosen immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation.

• Patienter med kendt eller mistænkt historie med autoimmun sygdom.

  en. Personer med type I diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, løst astma/atopi i barndommen, patienter med astma, der kræver intermitterende bronkodilatatorbehandling, hudsygdomme (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i mangel af en ekstern trigger er tilladt at tilmelde sig.

  jeg. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Anden aktiv malignitet, der skrider frem, kræver samtidig indgriben og/eller kan forveksles med den malignitet, der undersøges, under sygdomsvurderinger.
• Patienter med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, mave, tyktarm, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst) er udelukket, medmindre den endelige behandling er afsluttet mindst 1 år før studiestart og patienten er nu uden tegn på sygdom fra denne malignitet, og ingen yderligere terapi er påkrævet eller forventet at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden.

• Kendt ubehandlet hjerne- eller leptomeningeal metastase.

  en. Patienter med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet tilstrækkeligt behandlet og neurologisk vendt tilbage til baseline (bortset fra resterende tegn eller symptomer relateret til CNS-behandlingen) i mindst to uger før C1D1 og opfylder kravene relateret til steroider anført i ovenstående ekskluderingskriterier 6.2 .10.

• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder.

• Enhver af følgende hjerteabnormaliteter:

  1. Ustabil angina pectoris
  2. Kongestiv hjertesvigt ≥ NYHA klasse 3
  3. QTc ≥470 millisekunder beregnet ved hjælp af Frediricias korrektion
  4. Aktuel eller historie med perikardiel effusion, der forårsager hæmodynamisk kompromittering
• Patienter med >/= lille perikardiel effusion ved baseline vil blive udelukket. Patienter med < lille perikardiel effusion ved baseline kan fortsætte med behandlingen, hvis andre berettigelseskriterier er opfyldt
• Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Enhver positiv test for HIV 1/2 antistoffer og/eller RNA.
• Enhver positiv test for hepatitis B-virus (HBV) ved brug af HBV-overfladeantigen (HBV sAG)-test eller positiv test for hepatitis C-virus (HCV) ved brug af HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistoftest, der indikerer akut eller kronisk infektion.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. en. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.