Pembrolizumab (Medikament zur Immuntherapie) in Kombination mit Guadecitabin und Mocetinostat (Epigenetika) für Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss in der Lage, willens und in der Lage sein, eine schriftliche, informierte Einwilligung zu erteilen
• Alter ≥ 18 Jahre alt
• Histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IIIb oder IV durch die aufnehmende Einrichtung

• Die Patienten müssen unter der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD1/PD-L1-Antikörper (mAb), der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde, Fortschritte gemacht haben. Der Behandlungsverlauf bei PD-1/PD-L1 wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

  a. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/PD-L1-mAb erhalten b. Hat eine Krankheitsprogression nach PD-1/PD-L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt (wenn die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie mit durchgeführten formalen RECIST-Lesungen erhalten wurde) oder eine Kombination aus klinischen UND radiologischen Anzeichen einer Progression, wie durch bestimmt behandelnder Ermittler. Der erste Hinweis auf eine Krankheitsprogression (PD) sollte idealerweise durch eine zweite Beurteilung mindestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, es sei denn, es gibt einen schnellen klinischen Fortschritt, so dass eine nachfolgende Bildgebung nicht durchführbar ist.

  ich. Hinweis: Auf eine zweite Bildgebung zur Bestätigung der PD kann bei Patienten mit raschem Krankheitsverlauf nach Rücksprache mit dem Sponsor/PI verzichtet werden. Progressive Erkrankung wurde innerhalb von 24 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/PD-L1-mAb dokumentiert.

• Messbar nach RECIST v1.1 (Personen, die sich einer Resektion vor der Behandlung unterziehen, müssen nach der Resektion eine bildgebende Beurteilung erhalten, um die Messbarkeit zu bestimmen)

  a. Zuvor bestrahlte Tumorstellen können als messbar angesehen werden, wenn an dieser Stelle nach Abschluss der Bestrahlung eine radiologische Progression auftritt.

• Haben Sie eine sicher biopsierbare Tumorläsion und seien Sie bereit, sich einer Kernbiopsie vor und während der Behandlung zu unterziehen

  1. Vorbehandlungsgewebe sollte mittels Kernbiopsie entnommen werden, idealerweise von einer Nicht-Zielläsion.
  2. Die Patienten dürfen zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie/Resektion vor der Behandlung und dem Beginn der Studienbehandlung keine intervenierende systemische Krebstherapie erhalten.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1.

• Angemessene hämatologische, Nieren- und/oder Leberfunktion (folgende Kriterien müssen innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 erfüllt sein):

  a. ANC ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/l) b. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl c. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/ul (≥ 100.000 pro mm3) d. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 40 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault ((140-Alter) • Masse (kg)/(72 • Kreatinin mg/dL); bei Frauen multiplizieren mit 0,85) e. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN, direktes Bilirubin ≤ ULN f. AST und ALT ≤ 3 x UNL (es sei denn, erhöhte Transaminasen stehen in direktem Zusammenhang mit einer Lebermetastasierung, in diesem Fall müssen AST und ALT ≤ 5 x ULN sein)

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) † müssen innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.

  † Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).

• Wirksame Verhütung:

  1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, oder zustimmen, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
  2. Männliche Probanden, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen: Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie oder stimmen Sie zu, vollständig darauf zu verzichten heterosexueller Geschlechtsverkehr.
• Bereit, die Anweisungen und Anforderungen für klinische Studien einzuhalten, einschließlich obligatorischer Biopsien.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein von zielgerichteten EGFR-Mutationen oder ALK-Umlagerungen.

  a. Alle Patienten mit Adenokarzinom-Histologie müssen auf den EGFR- und ALK-Status getestet werden, es sei denn, es wird eine KRAS-Mutation festgestellt, in diesem Fall ist ein EGFR/ALK-Test nicht erforderlich.

• Vorgeschichte einer Allergie gegen die Untersuchung von Arzneimittelkomponenten oder Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen mit vorheriger PD-1/PD-L1-Therapie, die einen Abbruch der Behandlung erforderten
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.

• Jede systemische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor C1D1 der Studientherapie, mit der folgenden Ausnahme:

  a. Innerhalb von 4 Wochen nach C1D1 ist eine vorherige Krebstherapie in der Erprobung nicht zulässig.

• Andauerndes unerwünschtes Ereignis aus einer zuvor verabreichten systemischen Krebstherapie, es sei denn, es hat sich auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangswert vor C1D1 erholt.

  a. Probanden mit Alopezie jeglichen Grades oder Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

• Patienten, die zuvor noch nicht mit einer platinbasierten Doppel-Chemotherapie behandelt wurden und die nach Einschätzung des Prüfarztes eine schnell fortschreitende Krankheit haben, so dass schwerwiegende Komplikationen durch das Fortschreiten der Krankheit innerhalb der nächsten 12 Wochen auftreten können, werden ausgeschlossen.
• Nicht-ZNS-Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor C1D1 der Studientherapie
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose.

• Vorherige oder aktuelle systemische immunsuppressive Therapie (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 der Studientherapie. Inhalative, okulare, intraartikuläre, intranasale und topische Kortikosteroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

  a. Nebennierenersatzdosen sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

• Hat die Diagnose Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Patienten mit bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.

  a. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Patienten mit Asthma, die eine intermittierende Therapie mit Bronchodilatatoren benötigen, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist in Ermangelung eines externen Auslösers dürfen sich einschreiben.

  ich. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

• Andere aktive bösartige Erkrankungen, die fortschreiten, eine gleichzeitige Intervention erfordern und/oder während der Krankheitsbeurteilung mit der untersuchten bösartigen Erkrankung verwechselt werden könnten.
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blase, Magen, Dickdarm, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust) sind ausgeschlossen, es sei denn, die endgültige Therapie wurde mindestens 1 Jahr vor Studienbeginn abgeschlossen und der Patient ist jetzt ohne Anzeichen einer Erkrankung durch diese bösartige Erkrankung und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder wird voraussichtlich während des Studienzeitraums erforderlich sein.

• Bekannte unbehandelte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen.

  a. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen mindestens zwei Wochen vor C1D1 angemessen behandelt und neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt wurden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung) und die Anforderungen in Bezug auf Steroide erfüllen, die in den oben genannten Ausschlusskriterien 6.2 aufgeführt sind .10.

• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 6 Monate.

• Eine der folgenden Herzanomalien:

  1. Instabile Angina pectoris
  2. Herzinsuffizienz ≥ NYHA Klasse 3
  3. QTc ≥470 Millisekunden, berechnet mit der Frediricia-Korrektur
  4. Aktueller oder früherer Perikarderguss, der zu einer hämodynamischen Beeinträchtigung führt
• Patienten mit einem >/= kleinen Perikarderguss zu Studienbeginn werden ausgeschlossen. Patienten mit < kleinem Perikarderguss zu Studienbeginn können mit der Behandlung fortfahren, wenn andere Eignungskriterien erfüllt sind
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Jeder positive Test auf HIV-1/2-Antikörper und/oder RNA.
• Jeder positive Test auf Hepatitis B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBV sAG) oder positiver Test auf Hepatitis C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. a. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.