Pembrolizumab (lek immunoterapeutyczny) w połączeniu z guadecytabiną i mocetinostatem (leki epigenetyczne) u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc.

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi być zdolny, chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody
• Wiek ≥ 18 lat
• Histologicznie potwierdzony NSCLC stopnia IIIb lub IV przez instytucję rejestrującą

• Pacjenci muszą mieć progresję podczas leczenia przeciwciałem monoklonalnym (mAb) anty-PD1/PD-L1, podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1/PD-L1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  a. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego anty-PD-1/PD-L1 mAb b. Wykazał progresję choroby po PD-1/PD-L1 zgodnie z RECIST wer. badający leczenie. Początkowy dowód progresji choroby (PD) powinien być najlepiej potwierdzony przez drugą ocenę nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, chyba że nastąpiła szybka progresja kliniczna, tak że dalsze badania obrazowe są niewykonalne.

  i. Uwaga: Drugie badanie obrazowe w celu potwierdzenia PD można odstąpić u pacjentów z szybko postępującą chorobą po konsultacji ze Sponsorem/PI. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 24 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/PD-L1.

• Mierzalne według RECIST v1.1 (osoby poddawane resekcji przed leczeniem muszą mieć ocenę obrazową po resekcji, aby określić mierzalność)

  a. Uprzednio napromieniane miejsca guza można uznać za mierzalne, jeśli po zakończeniu napromieniania występuje progresja radiologiczna w tym miejscu.

• Mieć bezpieczną biopsję zmiany nowotworowej i być gotowym do poddania się biopsji gruboigłowej przed leczeniem i w trakcie leczenia

  1. Tkankę przed leczeniem należy pobrać za pomocą biopsji gruboigłowej, najlepiej ze zmiany niedocelowej.
  2. Pacjenci mogą nie otrzymywać interwencyjnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej między czasem biopsji/resekcji poprzedzającej leczenie a rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Stan wydajności ECOG 0-1.

• Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i/lub wątroby (w ciągu 28 dni od C1D1 muszą być spełnione następujące kryteria):

  a. ANC ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/l) b. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl c. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ul (≥ 100 000 na mm3) d. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB w przypadku osób ze stężeniem kreatyniny >1,5 x GGN szacowany klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta ((140-Wiek) • Masa (kg)/(72 • kreatyniny mg/dl); pomnóż przez 0,85 w przypadku kobiet) e. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN LUB w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x ULN, bilirubina bezpośrednia ≤ ULN f. AspAT i ALT ≤ 3 x UNL (chyba że uważa się, że podwyższona aktywność aminotransferaz jest bezpośrednio związana z przerzutami do wątroby, w którym to przypadku AspAT i ALT muszą być ≤ 5 x GGN)

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) † muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 28 dni od C1D1.

  † Kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała seksualnie kobieta, która: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

• Skuteczna antykoncepcja:

  1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego.
  2. Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych: stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od stosunek heteroseksualny.
• Gotowość do przestrzegania instrukcji i wymagań badań klinicznych, w tym obowiązkowych biopsji.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność docelowych mutacji EGFR lub rearanżacji ALK.

  a. Wszyscy pacjenci z histologią gruczolakoraka muszą być badani pod kątem statusu EGFR i ALK, chyba że wykryto mutację KRAS, w którym to przypadku badanie EGFR/ALK nie jest wymagane.

• Historia alergii na badane składniki leku lub historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Historia zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego po wcześniejszej terapii PD-1/PD-L1, która wymagała przerwania leczenia
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.

• Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed C1D1 badanej terapii, z następującym wyjątkiem:

  a. Jakakolwiek wcześniejsza eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa jest niedozwolona w ciągu 4 tygodni od C1D1.

• Trwające zdarzenie niepożądane związane z poprzednio stosowaną ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową, o ile nie powróciło do stopnia ≤ 1. lub do stanu początkowego przed C1D1.

  a. Pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia lub neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

• Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni podwójną chemioterapią opartą na platynie i u których w ocenie badacza występuje szybko postępująca choroba, tak że mogą wystąpić poważne powikłania w wyniku progresji choroby w ciągu następnych 12 tygodni, zostaną wykluczeni.
• Radioterapia inna niż OUN w ciągu 1 tygodnia przed C1D1 badanej terapii
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy.

• Wcześniejsza lub bieżąca ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (odpowiednik > 10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 7 dni przed C1D1 badanej terapii. Kortykosteroidy wziewne, do oczu, dostawowo, donosowo i miejscowo są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

  a. Dawki zastępcze nadnerczy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

• Ma rozpoznanie niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie.

  a. Osoby z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, astmą/atopią u dzieci, u których wystąpiła astma lub atopia, pacjenci z astmą wymagającą okresowego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie przewiduje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza mogą się zarejestrować.

  i. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Inny aktywny nowotwór, który postępuje, wymaga równoczesnej interwencji i/lub może zostać pomylony z badanym nowotworem złośliwym podczas oceny choroby.
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi) są wykluczeni, chyba że ostateczna terapia została zakończona co najmniej 1 rok przed włączeniem do badania a pacjent nie ma teraz dowodów na chorobę związaną z tym nowotworem złośliwym i nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że w okresie badania będzie wymagana dodatkowa terapia.

• Znany nieleczony przerzut do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.

  a. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były odpowiednio leczone i neurologicznie powróciły do ​​stanu początkowego (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej dwa tygodnie przed C1D1 i spełniają wymagania dotyczące sterydów wymienione w powyższych Kryteriach wykluczenia 6.2 .10.

• Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

• Każda z następujących nieprawidłowości serca:

  1. Niestabilna dusznica bolesna
  2. Zastoinowa niewydolność serca ≥ 3. klasa NYHA
  3. QTc ≥470 milisekund obliczone przy użyciu poprawki Frediricii
  4. Obecny lub przebyty wysięk osierdziowy powodujący zaburzenia hemodynamiczne
• Pacjenci z >/= małym wysiękiem osierdziowym na początku badania zostaną wykluczeni. Pacjenci z < małym wysiękiem osierdziowym na początku badania mogą kontynuować leczenie, jeśli spełnione są inne kryteria kwalifikacji
• Historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD), śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, popromiennego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał i/lub RNA HIV 1/2.
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu z antygenem powierzchniowym HBV (HBV sAG) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV, wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. a. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.