Пембролизумаб (иммунотерапевтический препарат) в комбинации с гуадецитабином и моцетиностатом (эпигенетические препараты) для пациентов с распространенным раком легкого.

Критерии включения:

• Пациент должен быть способным, желающим и способным дать письменное информированное согласие
• Возраст ≥ 18 лет
• Гистологически подтвержденный НМРЛ стадии IIIb или IV регистрирующим учреждением

• У пациентов должно быть прогрессирование на фоне лечения моноклональными антителами (mAb) к PD1/PD-L1, вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1/PD-L1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  а. Получил по крайней мере 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/PD-L1 b. Продемонстрировано прогрессирование заболевания после PD-1/PD-L1 в соответствии с RECIST v1.1 (если лечение проводилось в рамках клинического исследования с выполнением формальных показаний RECIST) или сочетание клинических И рентгенологических признаков прогрессирования, как определено в лечащий следователь. Первоначальные признаки прогрессирования заболевания (PD) в идеале должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через 4 недели после даты первого задокументированного PD, за исключением случаев быстрого клинического прогрессирования, при котором последующая визуализация невозможна.

  я. Примечание. У быстро прогрессирующих пациентов можно отказаться от второй визуализации для подтверждения болезни Паркинсона после консультации со спонсором/ИП. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 24 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/PD-L1.

• Поддается измерению с помощью RECIST v1.1 (те, кто подвергается резекции до лечения, должны пройти визуализацию после резекции, чтобы определить измеримость)

  а. Ранее облученные участки опухоли можно считать поддающимися измерению, если после завершения облучения в этом месте имеется рентгенологическое прогрессирование.

• Иметь безопасное биопсийное опухолевое поражение и быть готовым пройти основную биопсию до и после лечения.

  1. Предварительно обработанная ткань должна быть собрана с помощью толстой биопсии, в идеале нецелевого поражения.
  2. Пациенты могут не получать промежуточную системную противораковую терапию в период между предварительной биопсией/резекцией и началом исследуемого лечения.
• Статус производительности ECOG 0-1.

• Адекватная гематологическая, почечная и/или печеночная функция (следующие критерии должны быть выполнены в течение 28 дней после C1D1):

  а. ANC ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 × 10^9/л) b. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл c. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (≥ 100 000 на мм3) d. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ, для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта ((140-Возраст) • Масса (кг)/(72 • креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина) e. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ для испытуемых с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН, прямой билирубин ≤ ВГН f. АСТ и АЛТ ≤ 3 x ВГН (за исключением случаев, когда повышенный уровень трансаминаз напрямую связан с метастатическим заболеванием печени, в этом случае АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 x ВГН)

• Женщины детородного возраста (WOCBP) † должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 28 дней после C1D1.

  † Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

• Эффективная контрацепция:

  1. Женщины детородного возраста должны дать согласие на применение 2 эффективных методов контрацепции с момента подписания формы информированного согласия в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемой терапии или дать согласие на полное воздержание от гетеросексуальных контактов.
  2. Субъекты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. статус после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий: практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата или согласиться полностью воздерживаться от гетеросексуальный контакт.
• Готовы соблюдать инструкции и требования клинических испытаний, включая обязательные биопсии.

Критерий исключения:

• Наличие целевых мутаций EGFR или перегруппировок ALK.

  а. Все пациенты с гистологией аденокарциномы должны быть проверены на статус EGFR и ALK, если только не обнаружена мутация KRAS, и в этом случае тестирование EGFR/ALK не требуется.

• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата или тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Иммунозависимые нежелательные явления в анамнезе с предшествующей терапией PD-1/PD-L1, что потребовало прекращения лечения
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов, или текущего пневмонита.

• Любая системная противораковая терапия в течение 3 недель до C1D1 исследуемой терапии, за следующим исключением:

  а. Любая предшествующая экспериментальная противораковая терапия не допускается в течение 4 недель после C1D1.

• Текущее нежелательное явление от ранее назначенной системной противораковой терапии, если только оно не восстановилось до ≤ степени 1 или на исходном уровне до C1D1.

  а. Субъекты с алопецией любой степени или невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

• Пациенты, которые ранее не получали двухкомпонентную химиотерапию на основе платины и у которых, по мнению исследователя, заболевание быстро прогрессирует, так что серьезные осложнения могут возникнуть в результате прогрессирования заболевания в течение следующих 12 недель, будут исключены.
• Лучевая терапия вне ЦНС в течение 1 недели до C1D1 исследуемой терапии
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза.

• Предыдущая или текущая системная иммуносупрессивная терапия (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение 7 дней до C1D1 исследуемой терапии. Ингаляционные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и местные кортикостероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

  а. Заместительные дозы надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

• Имеет диагноз иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов.

• Пациенты с известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием в анамнезе.

  а. Субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, разрешенной детской астмой/атопией, пациентами с астмой, требующей прерывистой терапии бронхолитиками, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера допускаются к зачислению.

  я. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Другое активное злокачественное новообразование, которое прогрессирует, требует одновременного вмешательства и/или может быть ошибочно принято за изучаемое злокачественное новообразование при оценке заболевания.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, если радикальная терапия не была завершена по крайней мере за 1 год до включения в исследование. и у пациента в настоящее время нет признаков заболевания, вызванного этим злокачественным новообразованием, и в течение периода исследования не требуется или не ожидается, что потребуется дополнительная терапия.

• Известные нелеченные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.

  а. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы были адекватно пролечены и неврологически возвращены к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум двух недель до C1D1 и соответствуют требованиям, связанным со стероидами, указанным выше. Критерии исключения 6.2 .10.

• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предшествующих 6 месяцев.

• Любая из следующих сердечных аномалий:

  1. Нестабильная стенокардия
  2. Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 3 по NYHA
  3. QTc ≥470 миллисекунд, рассчитанный с использованием поправки Фредеририи.
  4. Перикардиальный выпот в настоящее время или в анамнезе, вызывающий нарушение гемодинамики
• Пациенты с >/= небольшим перикардиальным выпотом на исходном уровне будут исключены. Пациенты с <небольшим перикардиальным выпотом на исходном уровне могут продолжать лечение, если соблюдены другие критерии приемлемости.
• История интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, лучевого пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Любой положительный тест на антитела к ВИЧ 1/2 и/или РНК.
• Любой положительный тест на вирус гепатита B (HBV) с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBV sAG) или положительный тест на вирус гепатита C (HCV) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV или теста на антитела к HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. а. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.