Pembrolizumab (immunterápiás gyógyszer) guadecitabinnal és mocetinosztáttal (epigenetikus gyógyszerekkel) kombinálva előrehaladott tüdőrákos betegek számára.

Bevételi kritériumok:

• A betegnek képesnek, hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy írásos, tájékozott beleegyezését adja
• Életkor ≥ 18 év
• A beiratkozó intézmény szövettanilag megerősített IIIb vagy IV stádiumú NSCLC

• A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD1/PD-L1 monoklonális antitesttel (mAb) vagy monoterápiaként, vagy más ellenőrzőpont-gátlókkal vagy más terápiákkal kombinálva. A PD-1/PD-L1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

  a. Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD-1/PD-L1 mAb-t kapott b. A betegség progresszióját igazolta a PD-1/PD-L1 után a RECIST v1.1 által meghatározottak szerint (ha a kezelést egy klinikai vizsgálat részeként kapták hivatalos RECIST-leolvasásokkal), vagy a progresszió klinikai és radiológiai bizonyítékainak kombinációja, amint azt a kezelő nyomozó. A betegség progressziójának (PD) kezdeti bizonyítékát ideális esetben az első dokumentált PD dátumától számított legalább 4 héttel egy második értékeléssel kell megerősíteni, kivéve, ha olyan gyors klinikai progresszió áll fenn, hogy a képalkotó nyomon követése lehetetlen.

  én. Megjegyzés: A szponzorral/PI-vel folytatott konzultációt követően a PD megerősítésére szolgáló második képalkotó vizsgálattól el lehet tekinteni a gyorsan progrediáló betegeknél. Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-1/PD-L1 mAb utolsó dózisától számított 24 héten belül.

• Mérhető a RECIST v1.1-gyel (a kezelés előtti reszekción átesetteknek a reszekció után képalkotó értékelést kell végezniük a mérhetőség meghatározásához)

  a. A daganat korábban besugárzott helyei mérhetőnek tekinthetők, ha a besugárzás befejezését követően az adott helyen radiográfiás progresszió tapasztalható.

• Biztonságosan biopsziás tumorsérülése van, és hajlandó alávetni az előkezelést és a kezelés utáni magbiopsziát

  1. A kezelés előtti szövetet magbiopsziával kell összegyűjteni, ideális esetben nem célzott lézióról.
  2. Előfordulhat, hogy a betegek nem részesülnek közbenső szisztémás rákellenes terápiában a kezelés előtti biopszia/reszekció és a vizsgálati kezelés megkezdése között.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1.

• Megfelelő hematológiai, vese- és/vagy májfunkció (a következő kritériumoknak kell teljesülniük a C1D1-től számított 28 napon belül):

  a. ANC ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl c. Thrombocytaszám ≥ 100 000/ul (≥ 100 000 per mm3) d. A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x ULN VAGY, azoknál a személyeknél, akiknek kreatininszintje > 1,5 x ULN, a becsült kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft és Gault képlet alapján számítva ((140 éves kor) • Tömeg (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); szorozzuk meg 0,85-tel, ha nő) e. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY, ha teljes bilirubin szintje > 1,5 x ULN, direkt bilirubin ≤ ULN f. AST és ALT ≤ 3 x UNL (kivéve, ha úgy gondolják, hogy az emelkedett transzaminázok közvetlenül összefüggenek a májat érintő metasztatikus betegséggel, amely esetben az AST és az ALT értékének ≤ 5 x ULN-nek kell lennie)

• Fogamzóképes nőknél (WOCBP) † negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a C1D1-től számított 28 napon belül.

  † Fogamzóképes nő olyan ivarérett nő, aki: nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

• Hatékony fogamzásgátlás:

  1. A fogamzóképes korban lévő nőknek bele kell állniuk két hatékony fogamzásgátlási módszer gyakorlásába, a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig, vagy bele kell egyezniük abba, hogy teljesen tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől.
  2. A férfi alanyoknak, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk az alábbiak egyikét: hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig, vagy vállalniuk kell, hogy teljesen tartózkodnak a kezeléstől. heteroszexuális érintkezés.
• Hajlandó betartani a klinikai vizsgálati utasításokat és követelményeket, beleértve a kötelező biopsziát is.

Kizárási kritériumok:

• Célozható EGFR mutációk vagy ALK átrendeződések jelenléte.

  a. Minden adenocarcinoma szövettani vizsgálatban szenvedő betegnél meg kell vizsgálni az EGFR- és ALK-státuszt, kivéve, ha KRAS-mutációt észlelnek, amely esetben nincs szükség EGFR/ALK-vizsgálatra.

• Allergia a vizsgált gyógyszer összetevőire vagy súlyos túlérzékenységi reakció a kórtörténetben bármely monoklonális antitestre.
• Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események anamnézisében korábbi PD-1/PD-L1 terápia során, amely a kezelés leállítását tette szükségessé
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.

• Bármilyen szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati terápia C1D1-je előtti 3 héten belül, a következő kivételekkel:

  a. Semmilyen előzetes vizsgálati rákellenes terápia nem megengedett a C1D1-től számított 4 héten belül.

• Folyamatos nemkívánatos esemény a korábban alkalmazott szisztémás rákellenes terápia során, kivéve, ha ≤ 1-es fokozatra, vagy a C1D1 előtti kiindulási állapotba nem tért vissza.

  a. Bármilyen fokú alopeciában vagy ≤ 2. fokú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

• Kizárásra kerülnek azok a betegek, akiket korábban nem kezeltek platina alapú kettős kemoterápiával, és akik a vizsgáló megítélése szerint olyan gyorsan progresszív betegségben szenvednek, hogy a következő 12 héten belül súlyos szövődmények léphetnek fel a betegség progressziójából.
• Nem központi idegrendszeri sugárterápia a vizsgálati terápia C1D1-je előtti 1 héten belül
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története.

• Korábbi vagy jelenlegi szisztémás immunszuppresszív terápia (> 10 mg/nap prednizon ekvivalens) a vizsgálati terápia C1D1 előtti 7 napon belül. Inhalációs, okuláris, intraartikuláris, intranazális és helyi kortikoszteroidok aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek.

  a. Aktív autoimmun betegség hiányában mellékvese-pótló dózisok megengedettek.

• Immunhiány diagnózisa van
• Allogén szervátültetés története.

• Azok a betegek, akiknek ismert vagy gyanított anamnézisében autoimmun betegség szerepel.

  a. I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban szenvedő alanyok, megoldódott gyermekkori asztma/atópia, időszakos hörgőtágító kezelést igénylő asztmás betegek, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), vagy olyan állapotok, amelyek nem várhatóan kiújulnak külső trigger hiányában beiratkozhatnak.

  én. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

• Egyéb aktív rosszindulatú daganat, amely előrehalad, egyidejű beavatkozást igényel, és/vagy összetéveszthető a vizsgált rosszindulatú daganattal a betegségértékelés során.
• Korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek (kivéve a nem melanómás bőrrákot és a következő in situ daganatokat: hólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyak-/diszplázia, melanoma vagy emlőrák) kizárásra kerülnek, kivéve, ha a végleges terápiát legalább 1 évvel a vizsgálatba való belépés előtt befejezték. és a betegnek most nincs bizonyítéka a rosszindulatú daganat okozta betegségre, és a vizsgálati időszak alatt nincs szükség vagy várhatóan további terápia szükséges.

• Ismert, kezeletlen agyi vagy leptomeningeális metasztázis.

  a. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek alkalmasak arra, hogy a metasztázisokat megfelelően kezelték, és neurológiailag visszaálltak a kiindulási értékre (kivéve a központi idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos reziduális jeleket vagy tüneteket) legalább két héttel a C1D1 előtt, és megfelelnek a szteroidokkal kapcsolatos, a fenti 6.2-es kizárási feltételekben leírt követelményeknek. .10.

• Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 6 hónapban.

• Az alábbi szívelégtelenségek bármelyike:

  1. Instabil angina pectoris
  2. Pangásos szívelégtelenség ≥ NYHA 3. osztály
  3. QTc ≥470 milliszekundum Frediricia korrekciójával számítva
  4. Hemodinamikai kompromittációt okozó szívburok folyadékgyülem jelenlegi vagy kórtörténetében
• Azok a betegek, akiknek a perikardiális folyadékgyülem >/= kicsi a kiinduláskor, kizárásra kerülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél a perikardiális folyadékgyülem a kiinduláskor < kicsi, folytathatják a kezelést, ha más alkalmassági kritériumok teljesülnek
• Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.
• Bármilyen pozitív teszt HIV 1/2 antitestekre és/vagy RNS-re.
• Bármilyen pozitív teszt hepatitis B vírusra (HBV) HBV felületi antigén (HBV sAG) teszttel vagy hepatitis C vírus (HCV) pozitív tesztje HCV ribonukleinsav (RNS) vagy HCV antitest teszt alkalmazásával, amely akut vagy krónikus fertőzést jelez.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. a. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.