Pembrolizumab (farmaco per immunoterapia) in combinazione con guadecitabina e mocetinostat (farmaci epigenetici) per pazienti con carcinoma polmonare avanzato.

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve essere capace, disponibile e in grado di fornire un consenso informato scritto
• Età ≥ 18 anni
• - NSCLC in stadio IIIb o IV confermato istologicamente dall'istituto che si è arruolato

• I pazienti devono essere progrediti durante il trattamento con un anticorpo monoclonale anti-PD1/PD-L1 (mAb) somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1/PD-L1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

  un. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/PD-L1 approvato b. Ha dimostrato la progressione della malattia dopo PD-1/PD-L1 come definito da RECIST v1.1 (se il trattamento è stato ricevuto come parte di uno studio clinico con letture RECIST formali eseguite) o una combinazione di evidenza clinica E radiologica di progressione, come determinato dal investigatore curante. L'evidenza iniziale di progressione della malattia (PD) dovrebbe idealmente essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima PD documentata, a meno che non vi sia una rapida progressione clinica tale da rendere impossibile l'imaging di follow-up.

  io. Nota: la seconda diagnostica per immagini per la conferma del PD può essere annullata nei pazienti in rapida progressione dopo aver consultato lo Sponsor/IP. La progressione della malattia è stata documentata entro 24 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/PD-L1.

• Misurabile mediante RECIST v1.1 (quelli sottoposti a resezione pre-trattamento devono sottoporsi a valutazione delle immagini dopo la resezione per determinare la misurabilità)

  un. I siti del tumore precedentemente irradiati possono essere considerati misurabili se vi è una progressione radiografica in quel sito dopo il completamento della radiazione.

• Avere una lesione tumorale biopsiabile in modo sicuro ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia del nucleo prima e durante il trattamento

  1. Il tessuto pretrattamento deve essere prelevato tramite biopsia centrale, idealmente da una lesione non bersaglio.
  2. I pazienti potrebbero non essere sottoposti a terapia antitumorale sistemica intermedia tra il momento della biopsia/resezione pre-trattamento e l'inizio del trattamento in studio.
• Performance status ECOG di 0-1.

• Adeguata funzionalità ematologica, renale e/o epatica (i seguenti criteri devono essere soddisfatti entro 28 giorni da C1D1):

  un. ANC ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL c. Conta piastrinica ≥ 100.000/ul (≥ 100.000 per mm3) d. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE, per i soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN, una clearance della creatinina stimata di ≥ 40 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault ((140-Età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina) e. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN OPPURE, per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN, una bilirubina diretta ≤ ULN f. AST e ALT ≤ 3 x UNL (a meno che non si ritenga che transaminasi elevate siano direttamente correlate alla malattia metastatica che coinvolge il fegato, nel qual caso AST e ALT devono essere ≤ 5 x ULN)

• Le donne in età fertile (WOCBP) † devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 28 giorni da C1D1.

  † Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

• Contraccezione efficace:

  1. Le donne in età fertile devono accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio, oppure accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
  2. I soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia) devono accettare 1 dei seguenti punti: praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio, o accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
• Disponibilità a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica, comprese le biopsie obbligatorie.

Criteri di esclusione:

• Presenza di mutazioni EGFR mirate o riarrangiamenti ALK.

  un. Tutti i pazienti con istologia di adenocarcinoma devono essere testati per lo stato di EGFR e ALK, a meno che non venga rilevata una mutazione KRAS, nel qual caso il test EGFR/ALK non è richiesto.

• Storia di allergia per studiare componenti del farmaco o storia di grave reazione di ipersensibilità di qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Storia di eventi avversi immuno-correlati con precedente terapia PD-1/PD-L1 che ha richiesto l'interruzione del trattamento
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.

• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane prima di C1D1 della terapia in studio, con la seguente eccezione:

  un. Qualsiasi precedente terapia antitumorale sperimentale non è consentita entro 4 settimane da C1D1.

• Evento avverso in corso da terapia antitumorale sistemica precedentemente somministrata a meno che non sia tornato a ≤ grado 1 o al basale prima di C1D1.

  un. I soggetti con alopecia di qualsiasi grado o neuropatia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

• Saranno esclusi i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia doppietta a base di platino e che, a giudizio dello sperimentatore, hanno una malattia rapidamente progressiva tale che possano insorgere gravi complicazioni dalla progressione della malattia entro le successive 12 settimane.
• Radioterapia non CNS entro 1 settimana prima di C1D1 della terapia in studio
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.

• Terapia immunosoppressiva sistemica precedente o in corso (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) entro 7 giorni prima del C1D1 della terapia in studio. I corticosteroidi per via inalatoria, oculare, intrarticolare, intranasale e topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

  un. Le dosi sostitutive surrenali sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva.

• Ha diagnosi di immunodeficienza
• Storia del trapianto d'organo allogenico.

• Pazienti con anamnesi nota o sospetta di malattia autoimmune.

  un. Soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo sostituzione ormonale, asma/atopia infantile risolta, pazienti con asma che richiedono terapia broncodilatatoria intermittente, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono autorizzati a iscriversi.

  io. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Altri tumori maligni attivi che stanno progredendo, richiedono un intervento concomitante e/o potrebbero essere scambiati per i tumori maligni in studio durante le valutazioni della malattia.
• I pazienti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che la terapia definitiva non sia stata completata almeno 1 anno prima dell'ingresso nello studio e il paziente è ora senza evidenza di malattia da quel tumore maligno e non è richiesta né si prevede che sarà necessaria alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.

• Metastasi cerebrali o leptomeningee note non trattate.

  un. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state adeguatamente trattate e neurologicamente riportate al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del sistema nervoso centrale) per almeno due settimane prima di C1D1 e soddisfano i requisiti relativi agli steroidi indicati nei precedenti criteri di esclusione 6.2 .10.

• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti.

• Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

  1. Angina pectoris instabile
  2. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe NYHA 3
  3. QTc ≥470 millisecondi calcolato utilizzando la correzione di Frediricia
  4. Attuale o anamnesi di versamento pericardico che causa compromissione emodinamica
• Saranno esclusi i pazienti con >/= piccolo versamento pericardico al basale. I pazienti con <piccolo versamento pericardico al basale possono continuare a procedere al trattamento se vengono soddisfatti altri criteri di ammissibilità
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Qualsiasi test positivo per anticorpi HIV 1/2 e/o RNA.
• Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBV sAG) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. un. I vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.