Pembrolizumab (immunterapimedisin) i kombinasjon med Guadecitabin og Mocetinostat (epigenetiske legemidler) for pasienter med avansert lungekreft.

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må være i stand til, villig og i stand til å gi skriftlig, informert samtykke
• Alder ≥ 18 år gammel
• Histologisk bekreftet stadium IIIb eller IV NSCLC av den innskrivende institusjonen

• Pasienter må ha kommet videre med behandling med et anti-PD1/PD-L1 monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi, eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1/PD-L1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  en. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/PD-L1 mAb. Har vist sykdomsprogresjon etter PD-1/PD-L1 som definert av RECIST v1.1 (hvis behandling mottatt som en del av en klinisk studie med formelle RECIST-avlesninger utført) eller en kombinasjon av klinisk OG radiologisk bevis på progresjon, som bestemt av behandlende etterforsker. Det første beviset på sykdomsprogresjon (PD) bør ideelt sett bekreftes ved en ny vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD, med mindre det er rask klinisk progresjon slik at oppfølgingsbildediagnostikk er umulig.

  Jeg. Merk: Andre bildediagnostikk for bekreftelse av PD kan fravikes hos pasienter med rask fremgang etter konsultasjon med sponsor/PI. Progressiv sykdom er dokumentert innen 24 uker fra siste dose av anti-PD-1/PD-L1 mAb.

• Målbar med RECIST v1.1 (de som gjennomgår reseksjon før behandling må ha bildevurdering etter reseksjon for å bestemme målbarhet)

  en. Tidligere bestrålte svulster kan betraktes som målbare hvis det er radiografisk progresjon på dette stedet etter tidspunktet for fullført stråling.

• Ha en trygt biopsierbar tumorlesjon og være villig til å gjennomgå en kjernebiopsi for for- og etterbehandling

  1. Forbehandlingsvev bør samles inn via kjernebiopsi, ideelt for en ikke-mållesjon.
  2. Pasienter har kanskje ikke intervenerende systemisk anti-kreftbehandling mellom tidspunktet for biopsi/reseksjon før behandling og start av studiebehandling.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1.

• Tilstrekkelig hematologisk, nyre- og/eller leverfunksjon (følgende kriterier må oppfylles innen 28 dager etter C1D1):

  en. ANC ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL c. Blodplateantall ≥ 100 000/ul (≥ 100 000 per mm3) d. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER, for forsøkspersoner med kreatininnivåer >1,5 x ULN, en estimert kreatininclearance på ≥ 40 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft og Gault-formelen ((140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); multipliser med 0,85 hvis kvinner) e. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER, for personer med totale bilirubinnivåer >1,5 x ULN, et direkte bilirubin ≤ ULN f. ASAT og ALAT ≤ 3 x UNL (med mindre forhøyede transaminaser antas å være direkte relatert til metastatisk sykdom som involverer leveren, i så fall må ASAT og ALAT være ≤ 5x ULN)

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) † må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 28 dager etter C1D1.

  † En kvinne i fertil alder er en kjønnsmoden kvinne som: ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

• Effektiv prevensjon:

  1. Kvinner i fertil alder må godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for undertegning av samtykkeerklæringen til 120 dager etter siste dose studieterapi, eller samtykke i å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie.
  2. Mannlige forsøkspersoner, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), må godta 1 av følgende: praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 120 dager etter siste dose av studieterapien, eller godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelle samleie.
• Villig til å følge instruksjoner og krav til kliniske utprøvinger, inkludert obligatoriske biopsier.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av målrettede EGFR-mutasjoner eller ALK-re-arrangementer.

  en. Alle pasienter med adenokarsinom histologi må testes for EGFR- og ALK-status, med mindre det påvises en KRAS-mutasjon, i så fall er EGFR/ALK-testing ikke nødvendig.

• Anamnese med allergi for å studere legemiddelkomponenter eller historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon av ethvert monoklonalt antistoff.
• Anamnese med immunrelatert bivirkning med tidligere PD-1/PD-L1-behandling som krevde seponering av behandlingen
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider, eller nåværende pneumonitt.

• Enhver systemisk anti-kreftbehandling innen 3 uker før C1D1 av studieterapien, med følgende unntak:

  en. Enhver tidligere undersøkelse mot kreftbehandling er ikke tillatt innen 4 uker etter C1D1.

• Pågående bivirkning fra tidligere administrert systemisk anti-kreftbehandling med mindre den har kommet seg til ≤ grad 1 eller ved baseline før C1D1.

  en. Personer med alopecia eller ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

• Pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med platinabasert dublettkjemoterapi og som, etter utforskerens vurdering, har raskt progredierende sykdom slik at alvorlige komplikasjoner kan oppstå ved sykdomsprogresjon innen de neste 12 ukene, vil bli ekskludert.
• Ikke-CNS-strålebehandling innen 1 uke før C1D1 av studieterapien
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose.

• Tidligere eller nåværende systemisk immunsuppressiv terapi (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) innen 7 dager før C1D1 av studiebehandlingen. Inhalerte, okulære, intraartikulære, intranasale og topikale kortikosteroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

  en. Adrenal erstatningsdoser er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

• Har diagnosen immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon.

• Pasienter med kjent eller mistenkt historie med autoimmun sykdom.

  en. Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, løst astma/atopi hos barn, pasienter med astma som krever intermitterende bronkodilatatorbehandling, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg. i fravær av en ekstern trigger har tillatelse til å registrere seg.

  Jeg. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

• Annen aktiv malignitet som utvikler seg, krever samtidig intervensjon, og/eller kan forveksles med maligniteten som studeres under sykdomsvurderinger.
• Pasienter med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, tykktarm, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) er ekskludert med mindre definitiv behandling er fullført minst 1 år før studiestart og pasienten er nå uten tegn på sykdom fra den maligniteten og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden.

• Kjent ubehandlet hjerne- eller leptomeningeal metastase.

  en. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert dersom metastaser har blitt adekvat behandlet og nevrologisk returnert til baseline (bortsett fra gjenværende tegn eller symptomer relatert til CNS-behandlingen) i minst to uker før C1D1 og oppfyller kravene knyttet til steroider som er nevnt i ekskluderingskriteriene ovenfor 6.2 .10.

• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 6 månedene.

• Noen av følgende hjerteabnormaliteter:

  1. Ustabil angina pectoris
  2. Kongestiv hjertesvikt ≥ NYHA klasse 3
  3. QTc ≥470 millisekunder beregnet ved hjelp av Frediricias korreksjon
  4. Nåværende eller historie med perikardiell effusjon som forårsaker hemodynamisk kompromittering
• Pasienter med >/= liten perikardiell effusjon ved baseline vil bli ekskludert. Pasienter med < liten perikardiell effusjon ved baseline kan fortsette å fortsette med behandling hvis andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt
• Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
• Enhver positiv test for HIV 1/2 antistoffer og/eller RNA.
• Enhver positiv test for hepatitt B-virus (HBV) ved bruk av HBV-overflateantigen (HBV sAG)-test eller positiv test for hepatitt C-virus (HCV) ved bruk av HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistofftest som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. en. Sesonginfluensavaksiner til injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.