Pembrolizumab (immunterapiläkemedel) i kombination med Guadecitabin och Mocetinostat (epigenetiska läkemedel) för patienter med avancerad lungcancer.

Inklusionskriterier:

• Patienten måste vara kapabel, villig och kunna ge skriftligt, informerat samtycke
• Ålder ≥ 18 år gammal
• Histologiskt bekräftad stadium IIIb eller IV NSCLC av den inskrivande institutionen

• Patienterna måste ha fortskridit med behandling med en anti-PD1/PD-L1 monoklonal antikropp (mAb) administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1/PD-L1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  a. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/PD-L1 mAb. Har visat sjukdomsprogression efter PD-1/PD-L1 enligt definitionen av RECIST v1.1 (om behandling mottagits som en del av en klinisk prövning med formella RECIST-avläsningar utförda) eller en kombination av kliniska OCH röntgenologiska bevis på progression, som bestäms av behandlande utredare. De initiala bevisen på sjukdomsprogression (PD) bör helst bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade PD, såvida det inte finns en snabb klinisk progression så att uppföljning av bildbehandling är omöjlig.

  i. Notera: Andra bildtagningen för bekräftelse av PD kan avstås från patienter som går snabbt framåt efter samråd med sponsorn/PI. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 24 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/PD-L1 mAb.

• Mätbar med RECIST v1.1 (de som genomgår resektion före behandling måste ha en bildbedömning efter resektion för att bestämma mätbarhet)

  a. Tidigare bestrålade tumörställen kan anses mätbara om det finns röntgenprogression på den platsen efter tidpunkten för avslutad strålning.

• Har en säkert biopsierbar tumörskada och var villig att genomgå en förbehandling och ombehandlingskärnbiopsi

  1. Förbehandlingsvävnad ska samlas in via kärnbiopsi, helst av en icke-målskada.
  2. Patienter kanske inte har intervenerande systemisk anti-cancerterapi mellan tidpunkten för biopsi/resektion före behandling och påbörjande av studiebehandling.
• ECOG-prestandastatus på 0-1.

• Adekvat hematologisk, njur- och/eller leverfunktion (följande kriterier måste uppfyllas inom 28 dagar efter C1D1):

  a. ANC ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL c. Trombocytantal ≥ 100 000/ul (≥ 100 000 per mm3) d. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER, för försökspersoner med kreatininnivåer >1,5 x ULN, en uppskattad kreatininclearance på ≥ 40 mL/min beräknat med Cockcroft och Gaults formel ((140-ålder) • Massa (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); multiplicera med 0,85 om hon är) e. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER, för utsatta med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN, ett direkt bilirubin ≤ ULN f. ASAT och ALAT ≤ 3 x UNL (såvida inte förhöjda transaminaser anses vara direkt relaterade till metastaserande sjukdom som involverar levern, i vilket fall ASAT och ALAT måste vara ≤ 5x ULN)

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) † måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 28 dagar efter C1D1.

  † En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

• Effektivt preventivmedel:

  1. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapi, eller samtycka till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
  2. Manliga försökspersoner, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi) måste gå med på 1 av följande: utöva effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin, eller samtycka till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Villig att följa instruktioner och krav för kliniska prövningar, inklusive obligatoriska biopsier.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av målbara EGFR-mutationer eller ALK-omarrangemang.

  a. Alla patienter med adenokarcinomhistologi måste testas för EGFR- och ALK-status, såvida inte en KRAS-mutation detekteras i vilket fall EGFR/ALK-testning inte krävs.

• Historik med allergi mot studier av läkemedelskomponenter eller historia av allvarlig överkänslighetsreaktion av någon monoklonal antikropp.
• Historik med immunrelaterad biverkning med tidigare PD-1/PD-L1-behandling som krävde att behandlingen avbröts
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.

• All systemisk anticancerterapi inom 3 veckor före C1D1 av studieterapin, med följande undantag:

  a. All tidigare undersökning mot cancer är inte tillåten inom 4 veckor efter C1D1.

• Pågående biverkning från tidigare administrerad systemisk anti-cancerterapi om inte har återhämtat sig till ≤ grad 1 eller vid baslinjen före C1D1.

  a. Försökspersoner med någon grad av alopeci eller ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

• Patienter som inte tidigare har behandlats med platinabaserad dublettkemoterapi och som, enligt utredarens bedömning, har en snabbt progressiv sjukdom så att allvarliga komplikationer kan uppstå från sjukdomsprogression inom de närmaste 12 veckorna kommer att uteslutas.
• Icke-CNS strålbehandling inom 1 vecka före C1D1 av studieterapin
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos.

• Tidigare eller pågående systemisk immunsuppressiv terapi (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) inom 7 dagar före C1D1 av studieterapin. Inhalerade, okulära, intraartikulära, intranasala och topikala kortikosteroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

  a. Adrenalersättningsdoser är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

• Har diagnosen immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation.

• Patienter med känd eller misstänkt historia av autoimmun sjukdom.

  a. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, löst astma/atopi hos barn, patienter med astma som kräver intermittent bronkodilatatorbehandling, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att registrera sig.

  i. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

• Annan aktiv malignitet som fortskrider, kräver samtidig intervention och/eller kan misstas för den malignitet som studeras under sjukdomsbedömningar.
• Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer och följande in situ-cancer: urinblåsa, mag-, kolon-, livmoderhalscancer/dysplasi, melanom eller bröst) exkluderas såvida inte den definitiva behandlingen har avslutats minst 1 år innan studiestart och patienten är nu utan tecken på sjukdom från den maligniteten och ingen ytterligare terapi krävs eller förväntas krävas under studieperioden.

• Känd obehandlad hjärn- eller leptomeningeal metastasering.

  a. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats adekvat och neurologiskt återgått till baslinjen (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen) under minst två veckor före C1D1 och uppfyller kraven relaterade till steroider som anges i ovanstående undantagskriterier 6.2 .10.

• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna.

• Någon av följande hjärtavvikelser:

  1. Instabil angina pectoris
  2. Kongestiv hjärtsvikt ≥ NYHA klass 3
  3. QTc ≥470 millisekunder beräknat med hjälp av Frediricias korrigering
  4. Aktuell eller historia av perikardiell effusion som orsakar hemodynamisk kompromiss
• Patienter med >/= liten perikardiell effusion vid baslinjen kommer att exkluderas. Patienter med < liten perikardutgjutning vid baslinjen kan fortsätta att fortsätta med behandlingen om andra behörighetskriterier är uppfyllda
• Historik med interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Eventuellt positivt test för HIV 1/2-antikroppar och/eller RNA.
• Alla positivt test för hepatit B-virus (HBV) med HBV-ytantigen (HBV sAG)-test eller positivt test för hepatit C-virus (HCV) med HCV-ribonukleinsyra (RNA) eller HCV-antikroppstest som indikerar akut eller kronisk infektion.
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. a. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.