Pembrolizumab (medicamento para imunoterapia) em combinação com guadecitabina e mocetinostat (medicamentos epigenéticos) para pacientes com câncer de pulmão avançado.

Critério de inclusão:

• O paciente deve ser capaz, disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
• Idade ≥ 18 anos
• NSCLC estágio IIIb ou IV confirmado histologicamente pela instituição de inscrição

• Os pacientes devem ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD1/PD-L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento PD-1/PD-L1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  uma. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/PD-L1 aprovado b. Demonstrou progressão da doença após PD-1/PD-L1 conforme definido pelo RECIST v1.1 (se o tratamento recebido como parte de um ensaio clínico com leituras RECIST formais realizadas) ou uma combinação de evidências clínicas E radiológicas de progressão, conforme determinado pelo investigador de tratamento. A evidência inicial de progressão da doença (PD) deve idealmente ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada, a menos que haja uma rápida progressão clínica de modo que a imagem de acompanhamento seja inviável.

  eu. Nota: A segunda imagem para confirmação de DP pode ser dispensada em pacientes com progressão rápida após consulta com o Patrocinador/PI. A doença progressiva foi documentada dentro de 24 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/PD-L1.

• Mensurável por RECIST v1.1 (aqueles submetidos à ressecção pré-tratamento devem ter avaliação de imagem após a ressecção para determinar a mensurabilidade)

  uma. Locais de tumor previamente irradiados podem ser considerados mensuráveis ​​se houver progressão radiográfica naquele local após o tempo de conclusão da radiação.

• Ter uma lesão tumoral passível de biópsia com segurança e estar disposto a se submeter a uma biópsia central pré-tratamento e durante o tratamento

  1. O tecido pré-tratamento deve ser coletado por biópsia central, idealmente de uma lesão não alvo.
  2. Os pacientes podem não ter intervenção de terapia anticancerígena sistêmica entre o momento da biópsia/ressecção pré-tratamento e o início do tratamento do estudo.
• Status de desempenho ECOG de 0-1.

• Função hematológica, renal e/ou hepática adequada (os seguintes critérios devem ser atendidos dentro de 28 dias de C1D1):

  uma. CAN ≥ 1.500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL c. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/ul (≥ 100.000 por mm3) d. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU, para indivíduos com níveis de creatinina >1,5 x LSN, uma depuração de creatinina estimada de ≥ 40 mL/min calculada usando a fórmula de Cockcroft e Gault ((140-Idade) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 se mulher) e. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN OU, para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN, uma bilirrubina direta ≤ LSN f. AST e ALT ≤ 3 x UNL (a menos que transaminases elevadas sejam diretamente relacionadas à doença metastática envolvendo o fígado, caso em que AST e ALT devem ser ≤ 5x LSN)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) † devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 28 dias de C1D1.

  † Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

• Contracepção eficaz:

  1. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 120 dias após a última dose da terapia do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
  2. Indivíduos do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes: praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose da terapia do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações heterossexuais.
• Disposto a cumprir as instruções e requisitos do estudo clínico, incluindo biópsias obrigatórias.

Critério de exclusão:

• Presença de mutações EGFR direcionáveis ​​ou rearranjos ALK.

  uma. Todos os pacientes com histologia de adenocarcinoma devem ser testados para status de EGFR e ALK, a menos que uma mutação KRAS seja detectada, caso em que o teste de EGFR/ALK não é necessário.

• História de alergia aos componentes do medicamento em estudo ou história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Histórico de evento adverso relacionado ao sistema imunológico com terapia anterior de PD-1/PD-L1 que exigiu a descontinuação do tratamento
• História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.

• Qualquer terapia anti-câncer sistêmica dentro de 3 semanas antes de C1D1 da terapia do estudo, com a seguinte exceção:

  uma. Qualquer terapia anticancerígena investigativa anterior não é permitida dentro de 4 semanas de C1D1.

• Evento adverso contínuo da terapia anticancerígena sistêmica administrada anteriormente, a menos que tenha recuperado para ≤ grau 1 ou na linha de base antes de C1D1.

  uma. Indivíduos com qualquer grau de alopecia ou ≤ neuropatia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

• Serão excluídos os doentes que não tenham sido previamente tratados com quimioterapia dupla à base de platina e que, na opinião do investigador, tenham uma doença rapidamente progressiva de tal forma que possam surgir complicações graves devido à progressão da doença nas 12 semanas seguintes.
• Radioterapia não SNC dentro de 1 semana antes de C1D1 da terapia do estudo
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.

• Terapia imunossupressora sistêmica anterior ou atual (> 10 mg/dia equivalentes de prednisona) dentro de 7 dias antes de C1D1 da terapia em estudo. Corticosteróides inalatórios, oculares, intra-articulares, intranasais e tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

  uma. Doses de reposição adrenal são permitidas na ausência de doença autoimune ativa.

• Tem diagnóstico de imunodeficiência
• História do transplante alogênico de órgãos.

• Pacientes com histórico conhecido ou suspeito de doença autoimune.

  uma. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, asma/atopia infantil resolvida, pacientes com asma que requerem terapia broncodilatadora intermitente, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um acionador externo podem se inscrever.

  eu. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Outra malignidade ativa que está progredindo, requer intervenção concomitante e/ou pode ser confundida com a malignidade em estudo durante as avaliações da doença.
• Pacientes com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que a terapia definitiva tenha sido concluída pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo e o paciente está agora sem evidência de doença dessa malignidade e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.

• Conhecida metástase cerebral não tratada ou leptomeníngea.

  uma. Os pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido adequadamente tratadas e neurologicamente retornadas à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos duas semanas antes de C1D1 e atenderem aos requisitos relacionados a esteróides observados nos Critérios de exclusão 6.2 acima .10.

• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses.

• Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

  1. Angina de peito instável
  2. Insuficiência cardíaca congestiva ≥ Classe 3 da NYHA
  3. QTc ≥470 milissegundos calculados usando a Correção de Frediricia
  4. Atual ou história de derrame pericárdico causando comprometimento hemodinâmico
• Os pacientes com derrame pericárdico >/= pequeno no início do estudo serão excluídos. Pacientes com derrame pericárdico < pequeno no início do estudo podem continuar o tratamento se outros critérios de elegibilidade forem atendidos
• História de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Qualquer teste positivo para anticorpos HIV 1/2 e/ou RNA.
• Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B (HBV) usando o teste de antígeno de superfície do HBV (HBV sAG) ou teste positivo para o vírus da hepatite C (HCV) usando o ácido ribonucléico (RNA) do HCV ou o teste de anticorpos do HCV indicando infecção aguda ou crônica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. uma. As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.