Pembrolizumab (medicamento de inmunoterapia) en combinación con guadecitabina y mocetinostat (medicamentos epigenéticos) para pacientes con cáncer de pulmón avanzado.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe ser capaz, dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥ 18 años
• NSCLC en estadio IIIb o IV confirmado histológicamente por la institución de inscripción

• Los pacientes deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD1/PD-L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1/PD-L1 se define mediante el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  una. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/PD-L1 aprobado b. Ha demostrado progresión de la enfermedad después de PD-1/PD-L1 según lo definido por RECIST v1.1 (si el tratamiento se recibió como parte de un ensayo clínico con lecturas formales de RECIST realizadas) o una combinación de evidencia clínica Y radiológica de progresión, según lo determinado por el investigador tratante. Idealmente, la evidencia inicial de progresión de la enfermedad (PD) debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera PD documentada, a menos que haya una progresión clínica rápida tal que las imágenes de seguimiento no sean factibles.

  i. Nota: La segunda imagen para la confirmación de la EP puede omitirse en pacientes que progresan rápidamente después de consultar con el Patrocinador/IP. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 24 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/PD-L1.

• Medible por RECIST v1.1 (aquellos que se someten a una resección previa al tratamiento deben tener una evaluación por imágenes después de la resección para determinar la mensurabilidad)

  una. Los sitios del tumor previamente irradiados pueden considerarse medibles si hay una progresión radiográfica en ese sitio posterior al momento de completar la radiación.

• Tener una lesión tumoral biopsiable de forma segura y estar dispuesto a someterse a una biopsia central previa al tratamiento y durante el tratamiento.

  1. El tejido de pretratamiento debe recolectarse mediante una biopsia central, idealmente de una lesión no objetivo.
  2. Es posible que los pacientes no reciban una terapia anticancerosa sistémica intermedia entre el momento de la biopsia/resección previa al tratamiento y el inicio del tratamiento del estudio.
• Estado funcional ECOG de 0-1.

• Función hematológica, renal y/o hepática adecuada (se deben cumplir los siguientes criterios dentro de los 28 días de C1D1):

  una. RAN ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL c. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/ul (≥ 100.000 por mm3) d. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN O, para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN, un aclaramiento de creatinina estimado de ≥ 40 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault ((140-Edad) • Masa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplique por 0.85 si es mujer) e. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN O, para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN, una bilirrubina directa ≤ ULN f. AST y ALT ≤ 3 x UNL (a menos que se considere que las transaminasas elevadas están directamente relacionadas con la enfermedad metastásica que afecta al hígado, en cuyo caso AST y ALT deben ser ≤ 5x ULN)

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) † deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 28 días de C1D1.

  † Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

• Anticoncepción eficaz:

  1. Las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
  2. Los sujetos masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar 1 de los siguientes: practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio, o aceptar abstenerse por completo de relaciones heterosexuales.
• Dispuesto a cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico, incluidas las biopsias obligatorias.

Criterio de exclusión:

• Presencia de mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK.

  una. Todos los pacientes con histología de adenocarcinoma deben someterse a pruebas de estado de EGFR y ALK, a menos que se detecte una mutación de KRAS, en cuyo caso no se requieren pruebas de EGFR/ALK.

• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Historial de evento adverso relacionado con el sistema inmunitario con terapia previa con PD-1/PD-L1 que requirió la interrupción del tratamiento
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.

• Cualquier terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 3 semanas previas a C1D1 de la terapia del estudio, con la siguiente excepción:

  una. No se permite ninguna terapia anticancerígena en investigación previa dentro de las 4 semanas posteriores a la C1D1.

• Evento adverso en curso de la terapia anticancerosa sistémica administrada previamente a menos que se haya recuperado a ≤ grado 1 o al inicio antes de C1D1.

  una. Los sujetos con alopecia de cualquier grado o neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

• Se excluirán los pacientes que no hayan sido tratados previamente con quimioterapia doble basada en platino y que, a juicio del investigador, tengan una enfermedad rápidamente progresiva de modo que puedan surgir complicaciones graves por la progresión de la enfermedad en las próximas 12 semanas.
• Radioterapia no del SNC en la semana anterior a C1D1 de la terapia del estudio
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.

• Terapia inmunosupresora sistémica anterior o actual (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) dentro de los 7 días anteriores a la C1D1 de la terapia del estudio. Los corticosteroides inhalados, oculares, intraarticulares, intranasales y tópicos están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

  una. Las dosis de reemplazo suprarrenal están permitidas en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.

• Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de enfermedad autoinmune.

  una. Sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, asma/atopia infantil resuelta, pacientes con asma que requieren terapia intermitente con broncodilatadores, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un activador externo se les permite inscribirse.

  i. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Otra neoplasia maligna activa que está progresando, requiere una intervención concurrente y/o podría confundirse con la neoplasia maligna en estudio durante las evaluaciones de la enfermedad.
• Se excluyen los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) a menos que se haya completado la terapia definitiva al menos 1 año antes del ingreso al estudio. y el paciente ahora no tiene evidencia de enfermedad por esa neoplasia maligna y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período de estudio.

• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas no tratadas.

  una. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas adecuadamente y han regresado neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos dos semanas antes de C1D1 y cumplen con los requisitos relacionados con los esteroides mencionados en los Criterios de Exclusión 6.2 anteriores. .10.

• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses.

• Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

  1. Angina de pecho inestable
  2. Insuficiencia cardiaca congestiva ≥ NYHA Clase 3
  3. QTc ≥470 milisegundos calculado con la Corrección de Frediricia
  4. Actual o antecedente de derrame pericárdico que causa compromiso hemodinámico
• Se excluirán los pacientes con un derrame pericárdico >/= pequeño al inicio del estudio. Los pacientes con derrame pericárdico < pequeño al inicio del estudio pueden continuar con el tratamiento si se cumplen otros criterios de elegibilidad.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Cualquier prueba positiva para anticuerpos y/o ARN del VIH 1/2.
• Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) utilizando la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBV sAG) o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) utilizando el ácido ribonucleico (ARN) del VHC o la prueba de anticuerpos contra el VHC que indique una infección aguda o crónica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. una. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.