Pembrolizumab (médicament d'immunothérapie) en association avec la guadécitabine et le mocétinostat (médicaments épigénétiques) pour les patients atteints d'un cancer du poumon avancé.

Critère d'intégration:

• Le patient doit être capable, désireux et capable de fournir un consentement écrit et éclairé
• Âge ≥ 18 ans
• CBNPC de stade IIIb ou IV confirmé histologiquement par l'établissement d'inscription

• Les patients doivent avoir progressé sous traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD1/PD-L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1/PD-L1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

  un. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/PD-L1 approuvé b. A démontré une progression de la maladie après PD-1/PD-L1 tel que défini par RECIST v1.1 (si le traitement reçu dans le cadre d'un essai clinique avec des lectures RECIST formelles a été effectué) ou une combinaison de preuves cliniques ET radiologiques de progression, comme déterminé par le enquêteur traitant. La preuve initiale de progression de la maladie (PD) devrait idéalement être confirmée par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première PD documentée, à moins qu'il n'y ait une progression clinique rapide telle que l'imagerie de suivi soit impossible.

  je. Remarque : La deuxième imagerie pour la confirmation de la MP peut être supprimée chez les patients dont l'évolution est rapide après consultation avec le commanditaire/PI. La progression de la maladie a été documentée dans les 24 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/PD-L1.

• Mesurable par RECIST v1.1 (ceux qui subissent une résection avant le traitement doivent subir une évaluation par imagerie après la résection pour déterminer la mesurabilité)

  un. Les sites tumoraux précédemment irradiés peuvent être considérés comme mesurables s'il y a une progression radiographique sur ce site après le moment de la fin de l'irradiation.

• Avoir une lésion tumorale biopsiable en toute sécurité et être prêt à subir une biopsie au trocart avant et pendant le traitement

  1. Le tissu de prétraitement doit être prélevé par biopsie au trocart, idéalement d'une lésion non cible.
  2. Les patients peuvent ne pas recevoir de traitement anticancéreux systémique intermédiaire entre le moment de la biopsie/résection avant le traitement et le début du traitement à l'étude.
• Statut de performance ECOG de 0-1.

• Fonction hématologique, rénale et/ou hépatique adéquate (les critères suivants doivent être remplis dans les 28 jours suivant C1D1) :

  un. NAN ≥ 1 500/mm3 (≥ 1, 5 × 10^9/L) b. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL c. Numération plaquettaire ≥ 100 000/ul (≥ 100 000 par mm3) d. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU, pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN, une clairance de la créatinine estimée ≥ 40 mL/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault ((140-Âge) • Masse (kg)/(72 • créatinine mg/dL ); multiplier par 0,85 si femme) e. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU, pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN, une bilirubine directe ≤ LSN f. AST et ALT ≤ 3 x UNL (sauf si des transaminases élevées sont considérées comme directement liées à une maladie métastatique impliquant le foie, auquel cas AST et ALT doivent être ≤ 5x ULN)

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) † doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 28 jours suivant C1D1.

  † Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

• Contraception efficace :

  1. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
  2. Les sujets masculins, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, le statut post-vasectomie) doivent accepter l'un des éléments suivants : pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Disposé à se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques, y compris les biopsies obligatoires.

Critère d'exclusion:

• Présence de mutations EGFR ciblables ou de réarrangements ALK.

  un. Tous les patients présentant une histologie d'adénocarcinome doivent être testés pour le statut EGFR et ALK, à moins qu'une mutation KRAS ne soit détectée, auquel cas le test EGFR/ALK n'est pas nécessaire.

• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ou antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à tout anticorps monoclonal.
• Antécédents d'événement indésirable lié au système immunitaire avec un traitement antérieur par PD-1/PD-L1 ayant nécessité l'arrêt du traitement
• Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, ou pneumonite actuelle.

• Tout traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines précédant le C1D1 du traitement à l'étude, à l'exception suivante :

  un. Toute thérapie anticancéreuse expérimentale antérieure n'est pas autorisée dans les 4 semaines suivant C1D1.

• Événement indésirable continu d'un traitement anticancéreux systémique précédemment administré, à moins qu'il n'ait récupéré à un grade ≤ 1 ou au départ avant C1D1.

  un. Les sujets présentant une alopécie de tout grade ou une neuropathie de grade ≤ 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

• Les patients qui n'ont pas été traités auparavant par une double chimiothérapie à base de platine et qui, de l'avis de l'investigateur, ont une maladie à évolution rapide telle que des complications graves peuvent survenir de la progression de la maladie au cours des 12 prochaines semaines seront exclus.
• Radiothérapie non-SNC dans la semaine précédant le C1D1 du traitement à l'étude
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose.

• Traitement immunosuppresseur systémique antérieur ou actuel (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) dans les 7 jours précédant le C1D1 du traitement à l'étude. Les corticostéroïdes inhalés, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

  un. Les doses de remplacement surrénalien sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active.

• A un diagnostic d'immunodéficience
• Antécédents d'allogreffe d'organe.

• Patients ayant des antécédents connus ou suspectés de maladie auto-immune.

  un. Sujets atteints de diabète sucré de type I, hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, asthme/atopie infantile résolu, patients souffrant d'asthme nécessitant un traitement bronchodilatateur intermittent, troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.

  je. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

• Autre tumeur maligne active qui progresse, nécessite une intervention concomitante et/ou pourrait être confondue avec la tumeur maligne à l'étude lors des évaluations de la maladie.
• Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, col de l'utérus/dysplasie, mélanome ou sein) sont exclus à moins que le traitement définitif n'ait été terminé au moins 1 an avant l'entrée à l'étude et le patient est maintenant sans signe de maladie de cette malignité et aucun traitement supplémentaire n'est requis ou ne devrait être requis pendant la période d'étude.

• Métastase cérébrale ou leptoméningée connue non traitée.

  un. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées de manière adéquate et retournées neurologiquement à la ligne de base (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins deux semaines avant C1D1 et répondent aux exigences liées aux stéroïdes indiquées ci-dessus. Critères d'exclusion 6.2 .dix.

• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois.

• L'une des anomalies cardiaques suivantes :

  1. Angine de poitrine instable
  2. Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe NYHA 3
  3. QTc ≥470 millisecondes calculé à l'aide de la correction de Frediricia
  4. Courant ou antécédent d'épanchement péricardique causant un compromis hémodynamique
• Les patients avec un >/= petit épanchement péricardique au départ seront exclus. Les patients avec < petit épanchement péricardique au départ peuvent continuer à poursuivre le traitement si d'autres critères d'éligibilité sont remplis
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (PID), de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• Tout test positif pour les anticorps VIH 1/2 et/ou ARN.
• Tout test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) utilisant le test de l'antigène de surface du VHB (VHB sAG) ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) utilisant l'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou le test d'anticorps du VHC indiquant une infection aiguë ou chronique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. un. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.