Pembrolizumab (imunoterapeutický lék) v kombinaci s guadecitabinem a mocetinostatem (epigenetické léky) pro pacienty s pokročilou rakovinou plic.

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí být schopen, ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas
• Věk ≥ 18 let
• Histologicky potvrzené stadium IIIb nebo IV NSCLC zařazující institucí

• Pacienti museli progredovat při léčbě anti-PD1/PD-L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1/PD-L1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  A. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/PD-L1 mAb b. Prokázal progresi onemocnění po PD-1/PD-L1, jak je definováno v RECIST v1.1 (pokud byla léčba přijata jako součást klinické studie s provedenými formálními čteními RECIST) nebo po kombinaci klinických A radiologických důkazů progrese, jak je stanoveno ošetřujícího vyšetřovatele. Počáteční důkaz progrese onemocnění (PD) by měl být v ideálním případě potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první dokumentované PD, pokud nedojde k rychlé klinické progresi tak, že následné zobrazení není možné.

  i. Poznámka: Od druhého zobrazení pro potvrzení PD lze u rychle progredujících pacientů upustit po konzultaci se sponzorem/PI. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 24 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/PD-L1 mAb.

• Měřitelné pomocí RECIST v1.1 (osoby, které podstupují resekci před léčbou, musí mít po resekci zobrazovací vyšetření, aby se určila měřitelnost)

  A. Dříve ozářená místa nádoru lze považovat za měřitelná, pokud v tomto místě po dokončení ozařování dochází k radiografické progresi.

• Mít bezpečně biopsovatelnou nádorovou lézi a být ochoten podstoupit základní biopsii před léčbou a během léčby

  1. Tkáň před léčbou by měla být odebrána pomocí biopsie jádra, ideálně necílové léze.
  2. Mezi časem biopsie/resekce před léčbou a zahájením studijní léčby nemusí pacienti podstupovat intervenující systémovou protinádorovou léčbu.
• Stav výkonu ECOG 0-1.

• Přiměřená hematologická, renální a/nebo jaterní funkce (následující kritéria musí být splněna do 28 dnů od C1D1):

  A. ANC ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/L) b. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl c. Počet krevních destiček ≥ 100 000/ul (≥ 100 000 na mm3) d. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO, pro subjekty s hladinami kreatininu >1,5 x ULN, odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min vypočtená pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce ((140-věk) • Hmotnost (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy) e. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO u subjektů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, přímý bilirubin ≤ ULN f. AST a ALT ≤ 3 x UNL (pokud se nepociťuje, že zvýšené transaminázy přímo souvisí s metastatickým onemocněním postihujícím játra, v takovém případě musí být AST a ALT ≤ 5 x ULN)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) † musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 28 dnů od C1D1.

  † Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

• Účinná antikoncepce:

  1. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie, nebo souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku.
  2. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii), musí souhlasit s 1 z následujících: praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní terapie, nebo souhlasit s tím, že se úplně zdrží heterosexuální styk.
• Ochota dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení, včetně povinných biopsií.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost cílitelných mutací EGFR nebo přeuspořádání ALK.

  A. Všichni pacienti s histologií adenokarcinomu musí být testováni na stav EGFR a ALK, pokud není detekována mutace KRAS, v takovém případě není testování EGFR/ALK vyžadováno.

• Anamnéza alergie na složky studovaného léku nebo anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku.
• Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků s předchozí terapií PD-1/PD-L1, která vyžadovala přerušení léčby
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.

• Jakákoli systémová protinádorová terapie během 3 týdnů před C1D1 studijní terapie, s následující výjimkou:

  A. Do 4 týdnů od C1D1 není povolena jakákoli předchozí hodnocená protinádorová léčba.

• Přetrvávající nežádoucí příhoda z dříve podávané systémové protinádorové terapie, pokud se nezlepšila na ≤ stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu před C1D1.

  A. Subjekty s jakýmkoli stupněm alopecie nebo neuropatií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.

• Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni dubletovou chemoterapií na bázi platiny a kteří podle úsudku zkoušejícího mají rychle progredující onemocnění, takže v průběhu následujících 12 týdnů mohou vzniknout závažné komplikace z progrese onemocnění, budou vyloučeni.
• Radioterapie mimo CNS během 1 týdne před C1D1 studijní terapie
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy.

• Předchozí nebo současná systémová imunosupresivní terapie (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) během 7 dnů před C1D1 studijní terapie. Inhalační, oční, intraartikulární, intranazální a topické kortikosteroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

  A. Dávky náhrady nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

• Má diagnózu imunodeficience
• Historie alogenní transplantace orgánů.

• Pacienti se známou nebo suspektní anamnézou autoimunitního onemocnění.

  A. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, vyřešeným dětským astmatem/atopií, pacienty s astmatem vyžadujícím intermitentní bronchodilatační léčbu, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování v nepřítomnosti externího spouštěče je povoleno se zapsat.

  i. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Jiná aktivní malignita, která progreduje, vyžaduje souběžnou intervenci a/nebo by mohla být zaměněna za studovanou malignitu během hodnocení onemocnění.
• Pacienti s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud definitivní léčba nebyla dokončena alespoň 1 rok před vstupem do studie a pacient je nyní bez známek onemocnění z této malignity a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie.

• Známé neléčené mozkové nebo leptomeningeální metastázy.

  A. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byly metastázy adekvátně léčeny a neurologicky vráceny na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) po dobu alespoň dvou týdnů před C1D1 a splňují požadavky týkající se steroidů uvedené výše ve kritériích vyloučení 6.2 .10.

• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 6 měsíců.

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

  1. Nestabilní angina pectoris
  2. Městnavé srdeční selhání ≥ NYHA třídy 3
  3. QTc ≥470 milisekund vypočteno pomocí Frediricia's Correction
  4. Perikardiální výpotek v současnosti nebo v anamnéze způsobující hemodynamický kompromis
• Pacienti s >/= malým perikardiálním výpotkem na začátku budou vyloučeni. Pacienti s < malým perikardiálním výpotkem na začátku mohou pokračovat v léčbě, pokud jsou splněna další kritéria způsobilosti
• Anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Jakýkoli pozitivní test na HIV 1/2 protilátky a/nebo RNA.
• Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) s použitím testu povrchového antigenu HBV (HBV sAG) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo testu na protilátky HCV ukazující na akutní nebo chronickou infekci.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. A. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.