Pembrolitsumabi (immunoterapialääke) yhdessä guadesitabiinin ja moketinostaatin (epigeneettiset lääkkeet) kanssa potilaille, joilla on pitkälle edennyt keuhkosyöpä.

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan on kyettävä, halukas ja kyettävä antamaan kirjallinen, tietoon perustuva suostumus
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
• Ilmoittautuneen laitoksen histologisesti vahvistama vaiheen IIIb tai IV NSCLC

• Potilaiden on täytynyt olla edenneet monoklonaalisella anti-PD1/PD-L1-vasta-aineella (mAb), joka on annettu joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1/PD-L1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

  a. On saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/PD-L1-mAb:tä b. On osoittanut taudin etenemistä PD-1/PD-L1:n jälkeen RECIST v1.1:n määrittämänä (jos hoitoa on saatu osana kliinistä tutkimusta, jossa on suoritettu muodolliset RECIST-lukemat) tai kliinisen JA radiologisten etenemistodistusten yhdistelmä, jonka määrittelee hoitava tutkija. Ensimmäiset todisteet taudin etenemisestä (PD) olisi ihannetapauksessa vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, ellei kliininen eteneminen ole nopeaa niin, että seurantakuvaus on mahdotonta.

  i. Huomautus: Toisesta kuvantamisesta PD:n vahvistamiseksi voidaan luopua nopeasti eteneville potilaille, kun asiasta on neuvoteltu sponsorin/PI:n kanssa. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 24 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/PD-L1-mAb-annoksesta.

• Mitattavissa RECIST v1.1:llä (ennen hoitoa resektiota saavien on suoritettava kuvantaminen resektion jälkeen mitattavuuden määrittämiseksi)

  a. Aiemmin säteilytettyjä kasvaimen kohtia voidaan pitää mitattavissa, jos kyseisessä kohdassa on radiografista etenemistä säteilyn päättymisen jälkeen.

• sinulla on turvallisesti biopsioitavissa oleva kasvainleesio ja olet valmis suorittamaan esihoidon ja hoidon ydinbiopsian

  1. Esikäsittelykudos tulee kerätä ydinbiopsialla, mieluiten ei-kohdevauriosta.
  2. Potilailla ei ehkä ole väliin tulevaa systeemistä syövänvastaista hoitoa hoitoa edeltävän biopsian/resektion ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1.

• Riittävä hematologinen, munuaisten ja/tai maksan toiminta (seuraavien kriteerien on täytyttävä 28 päivän kuluessa C1D1:stä):

  a. ANC ≥ 1 500/mm3 (≥ 1,5 × 10^9/l) b. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl c. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/ul (≥ 100 000 per mm3) d. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN TAI henkilöillä, joiden kreatiniinitasot > 1,5 x ULN, arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla ((140-ikä) • Paino (kg)/(72 • kreatiniini mg/dl); kerrotaan 0,85:llä, jos nainen) e. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI, jos bilirubiinin kokonaisarvo on > 1,5 x ULN, suora bilirubiini ≤ ULN f. ASAT ja ALAT ≤ 3 x UNL (ellei kohonneiden transaminaasien katsota liittyvän suoraan metastaattiseen maksan sairauteen, jolloin ASAT- ja ALAT-arvojen on oltava ≤ 5 x ULN)

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) † on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 28 päivän kuluessa C1D1:stä.

  † Hedelmällisessä iässä oleva nainen on sukukypsä nainen, jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

• Tehokas ehkäisy:

  1. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 120 päivään viimeisestä tutkimusterapiaannoksesta tai suostuttava pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
  2. Miespuolisten koehenkilöiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli vasektomian jälkeinen tila), on hyväksyttävä yksi seuraavista: käytettävä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen tai suostuttava pidättäytymään kokonaan heteroseksuaalinen kanssakäyminen.
• Valmis noudattamaan kliinisten tutkimusten ohjeita ja vaatimuksia, mukaan lukien pakolliset biopsiat.

Poissulkemiskriteerit:

• Kohdistettavien EGFR-mutaatioiden tai ALK-uudelleenjärjestelyjen esiintyminen.

  a. Kaikilta potilailta, joilla on adenokarsinoomahistologia, tulee testata EGFR- ja ALK-status, ellei KRAS-mutaatiota havaita, jolloin EGFR/ALK-testiä ei tarvita.

• Aiempi allergia tutkittavan lääkkeen aineosille tai jonkin monoklonaalisen vasta-aineen vakava yliherkkyysreaktio.
• Aiemman PD-1/PD-L1-hoidon yhteydessä esiintynyt immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma, joka vaati hoidon lopettamista
• Aiempi (ei-tarttuva) pneumoniitti, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus.

• Mikä tahansa systeeminen syövän vastainen hoito 3 viikon aikana ennen tutkimushoidon C1D1:tä, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

  a. Mitään aiempaa tutkittavaa syövän vastaista hoitoa ei sallita 4 viikon sisällä C1D1:stä.

• Jatkuva haittatapahtuma aiemmin annetusta systeemisestä syövän vastaisesta hoidosta, ellei se ole toipunut ≤ asteeseen 1 tai lähtötilanteessa ennen C1D1:tä.

  a. Koehenkilöt, joilla on minkä tahansa asteen hiustenlähtö tai ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat olla kelvollisia tutkimukseen.

• Potilaat, joita ei ole aiemmin hoidettu platinapohjaisella kaksoiskemoterapialla ja joilla on tutkijan arvion mukaan nopeasti etenevä sairaus siten, että taudin etenemisestä voi aiheutua vakavia komplikaatioita seuraavan 12 viikon aikana, ei oteta huomioon.
• Muu kuin keskushermoston sädehoito viikon sisällä ennen tutkimushoidon C1D1:tä
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia.

• Aikaisempi tai meneillään oleva systeeminen immunosuppressiohoito (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon C1D1:tä. Inhaloitavat, okulaariset, nivelensisäiset, intranasaaliset ja paikalliset kortikosteroidit ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.

  a. Lisämunuaisen korvaavat annokset ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

• Hänellä on diagnoosi immuunipuutos
• Allogeenisen elinsiirron historia.

• Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään olevan autoimmuunisairaus.

  a. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vain hormonikorvausta vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta, parantunut lapsuuden astma/atopia, astmapotilaat, jotka tarvitsevat ajoittaista keuhkoputkia laajentavaa hoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ulkoisen liipaisimen puuttuessa voivat ilmoittautua.

  i. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

• Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee, vaatii samanaikaista hoitoa ja/tai voidaan erehtyä erehtymään tutkittavaan maligniteettiin sairauden arvioinnin aikana.
• Potilaat, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä ja seuraavat in situ -syövät: virtsarakon, mahalaukun, paksusuolen, kohdunkaulan/dysplasia, melanooma tai rintasyöpä), suljetaan pois, ellei lopullista hoitoa ole saatu päätökseen vähintään 1 vuosi ennen tutkimukseen osallistumista ja potilaalla ei ole nyt todisteita tästä pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvasta sairaudesta, eikä lisähoitoa vaadita tai odoteta vaadittavan tutkimusjakson aikana.

• Tunnettu hoitamaton aivo- tai leptomeningeaalinen etäpesäke.

  a. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos etäpesäkkeitä on hoidettu riittävästi ja ne on palautettu neurologisesti lähtötasolle (lukuun ottamatta keskushermoston hoitoon liittyviä jäännösmerkkejä tai -oireita) vähintään kahden viikon ajan ennen C1D1:tä ja jos ne täyttävät steroideihin liittyvät vaatimukset, jotka on mainittu edellä poissulkemiskriteerissä 6.2. .10.

• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 6 kuukauden aikana.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

  1. Epästabiili angina pectoris
  2. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ NYHA luokka 3
  3. QTc ≥470 millisekuntia laskettuna Fredirician korjauksella
  4. Nykyinen tai historiallinen sydänpussieffuusio, joka aiheuttaa hemodynaamisen häiriön
• Potilaat, joilla on >/= pieni perikardiaalieffuusio lähtötilanteessa, suljetaan pois. Potilaat, joilla on < pieni perikardiaalieffuusio lähtötilanteessa, voivat jatkaa hoitoa, jos muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
• Mikä tahansa positiivinen testi HIV 1/2 -vasta-aineille ja/tai RNA:lle.
• Kaikki positiiviset testit hepatiitti B -virukselle (HBV) HBV-pinta-antigeenitestillä (HBV sAG) tai positiiviset hepatiitti C -viruksen (HCV) testit HCV:n ribonukleiinihapolla (RNA) tai HCV-vasta-ainetestillä, jotka viittaavat akuuttiin tai krooniseen infektioon.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. a. Kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.