由 RAS 耐药动态驱动的帕尼单抗的再挑战 (CHRONOS)
由 RAS 克隆介导的耐药动态驱动的帕尼单抗再激发的 II 期试验
研究概览
详细说明
结直肠癌 (CRC) 是世界上第三大最常见的癌症，也是美国和欧盟癌症死亡的第二大原因。 在过去十年中，由于基于氟嘧啶的化疗的改进以及抗血管生成药物和靶向治疗的引入，转移性疾病 (mCRC) 治疗取得了实质性进展，总生存期 (OS) 从 12 个月增加了一倍多至 30 个月。
使用特异性单克隆抗体（即西妥昔单抗和帕尼单抗）对上皮生长因子受体 (EGFR) 进行药理学阻断是针对不携带 RAS 通路延长突变（KRAS、NRAS 或 BRAF）的 mCRC 肿瘤靶向治疗的主要方法。 这种改变组成性地激活典型的 EGFR 下游换能器，已被证明可以触发绕过 EGFR 信号传导治疗阻断的替代生存途径，从而削弱抗 EGFR 抗体的功效（“原发性耐药”）。 即使在适当分子选择的背景下发生对抗 EGFR 治疗的反应，在所有情况下都不可避免地会出现获得性（“继发性”）耐药性。 我们的小组广泛研究了这种现象，并表明扩展的 RAS 改变是抗 EGFR 获得性耐药的罪魁祸首，并且改变的 RAS 克隆在抗 EGFR 治疗停止后衰变，而肿瘤细胞恢复对抗 EGFR 治疗的敏感性。 我们还记录了受益于抗 EGFR 抗体多重挑战的个体的 ctDNA 图谱，表现出突变 KRAS 的脉动水平。 总的来说，这些结果表明 CRC 基因组动态适应间歇性抗 EGFR 药物时间表，并为基于 EGFR 阻断的再激发疗法的功效提供分子解释。 我们的结果还为观察到的基于经验的临床益处提供了实验支持，在两个小系列的最初 KRAS 外显子 2 野生型 mCRC 患者中进行西妥昔单抗或帕尼单抗再激发后。
我们建议评估在二线或更多线化疗进展后，使用 ctDNA 确认的抗 EGFR 治疗继发耐药的帕尼单抗 RAS 扩展野生型 mCRC 患者再次挑战的有效性和安全性。 作为概念验证，将在整个治疗行程中对患者进行血液监测，通过 ctDNA 测定（液体活检）确定是否存在扩展的 RAS 改变和 EGFR 胞外域突变。 我们还在我们的 ddPCR panel 中包含 7 种不同的 EGFR 细胞外结构域 (ECD) 突变，因为它们发生在 15-20% 的获得抗 EGFR 药物耐药性的患者中。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Candiolo、意大利、10060
- Fondazione del Piemonte per l'Oncologia - IRCCS
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Milano、意大利
- Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Padova、意大利、35128
- Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
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Via Giacomo Venezian, 1
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Milano、Via Giacomo Venezian, 1、意大利、20133
- Istituto Nazionale Tumori - IRCCS
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准
- 转移性结直肠癌的组织学确诊；
- 年龄≥18岁；
- 书面知情同意；
- 记录了用于抗 EGFR 治疗的 WT RAS 外显子 2、3 和 4（KRas 和 NRas）和 WT BRAF V600E。
- 作为单一疗法或与化疗联合接受的任何细胞系中抗 EGFR 抗体的完全或部分反应；
- 影像记录了在使用包括抗 EGFR mAb 在内的治疗方案进行治疗时的进展；
- 影像学记录的最后一个治疗方案的进展必须是无抗 EGFR 的；
- 患者必须是 RAS 和 EGFR 胞外域野生型，在进展到最后一次抗 EGFR 自由治疗后不超过 4 周进行的液体活检中
- 用于抗 EGFR 处方（参见标准 4）资格的 FFPE 样品必须可用于自定义基因组分析（如附录 B 中所述）。 否则，如果样本不可用，中心必须已经根据附录 B 对该组织样本进行了基因分型。
- ECOG体能状态≤2；
- 根据 RECIST v1.1，至少有一处可测量的肿瘤病灶。 以前受过照射的区域或接受过其他局部区域治疗的区域的病变（即 经皮消融术）不应被认为是可测量的，除非有明确的证据表明治疗后病变进展。 成像必须在注册前最多 28 天内进行；
- 器官功能正常；
- 所有育龄妇女在第一次研究剂量前 1 周内血清妊娠试验阴性；
- 受试者及其伴侣必须愿意在试验期间避免怀孕。 因此，有生育潜力女性伴侣的男性受试者和有生育潜力的女性受试者必须愿意采取适当的避孕措施；
- 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件；在试验注册之前，应与患者讨论这些情况。
排除标准
- 对单克隆抗体西妥昔单抗或帕尼单抗的严重输液反应史；
- 有症状或未经治疗的软脑膜疾病和有症状的脑转移；
有临床意义的心脏病包括：
- 需要治疗的充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级），左心室射血分数 (LVEF) < 45%，通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图确定；
- 有临床意义的室性心律失常或房颤的病史或存在；
- 有临床意义的静息心动过缓；
- 不稳定型心绞痛 ≤ 开始研究药物前 3 个月；
- 急性心肌梗死 ≤ 开始研究药物前 3 个月；
- QTcF > 480 毫秒；
- 最近 6 个月内的血栓栓塞或脑血管事件史，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞；
- 间质性肺炎或肺纤维化患者；
器官或骨髓功能异常定义为：
- 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 x 10/L；
- 血红蛋白 < 9 克/分升；
- 碱性磷酸酶 > 2.5 x 正常上限 (ULN)，如果肝转移 > 5 x ULN；
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 2.5 x ULN，如果肝转移 > 5 x ULN；
- 胆红素 > 1.5 x ULN，如果肝转移 > 2 x ULN；
- 根据 Cockroft-Gault 计算的血清肌酐 > 1.5 x ULN 和/或肌酐清除率≤ 50 mL/min；
- 血小板计数 <100 x 10^9/L 的患者
- 先前或并发的第二恶性肿瘤。 例外：充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌；宫颈原位癌，在进入研究前至少 3 年已治愈且无复发证据；或其他实体瘤在进入研究前至少 3 年已治愈且无复发证据。
- HIV、HBV、HCV血清学阳性患者。
- 对活性物质或任何赋形剂有严重或危及生命的超敏反应史的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：筛选阶段
患者将首先参加分子筛选 (MS) 阶段，以确定患者是否符合三线帕尼单抗再次挑战的“分子资格”。
在 MS 阶段，患者将在不同的检查点（可选的 BML、强制性的基础突变负荷和 RML、再挑战突变负荷）进行液体活检 (LB)，并通过 ddPCR 检测他们的 ctDNA 以监测 RAS 和 EGFR 的存在ECD 改变的克隆。
RML 中没有 RAS 和 EGFR ECD 突变的患者将被宣布为“分子合格”的试验阶段。
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在 RML 液体活检中没有携带 RAS 或 EGFR 胞外域突变的潜在耐药克隆的血浆证据的患者将有资格进入试验阶段
其他名称：
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实验性的：试用阶段
在签署知情同意书并满足所有其他资格标准后，在 RML（再挑战突变负荷）检查点获得“分子资格”的患者将接受标准剂量的帕尼单抗单药治疗，直到记录到放射学进展或不可接受的毒性或任何其他原因为止第一的。
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帕尼单抗 6 mg/kg 在 100 cc 0.9% NaCl 溶液中，第 1 天每两周一次，在 1 小时内通过静脉内给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 RECIST v1.1 对帕尼单抗的总体反应率 (ORR)。
大体时间：从入组之日起每 8 周进行一次肿瘤评估，直至首次记录的进展日期或任何原因导致的死亡日期（以先到者为准），评估时间长达 48 个月
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该研究的主要目的是根据 RECIST 1.1 标准评估客观缓解率
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从入组之日起每 8 周进行一次肿瘤评估，直至首次记录的进展日期或任何原因导致的死亡日期（以先到者为准），评估时间长达 48 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：从入组之日起每 2 周一次，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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PFS 定义为从第一次治疗到疾病进展的时间
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从入组之日起每 2 周一次，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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总生存期
大体时间：从入组之日起每 2 周一次，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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OS 定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间长度
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从入组之日起每 2 周一次，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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根据 CTCAE 4.03 版的毒性。
大体时间：从入组之日起每 2 周一次，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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将使用不良事件通用毒性标准 4.03 版 (CTCAE) 评估毒性。
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从入组之日起每 2 周一次，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准，评估长达 48 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Salvatore Siena, MD、Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - Milano
- 学习椅：Alberto Bardelli, MD、Fondazione del Piemonte per l'Oncologia
- 学习椅：Silvia Marsoni, MD、Fondazione del Piemonte per l'Oncologia
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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