- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03227926
Reto con Panitumumab Impulsado por RAS Dynamic of Resistance (CHRONOS)
Un ensayo de fase II de reexposición a panitumumab impulsado por la dinámica de resistencia mediada por clones de RAS
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo y la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos y la Unión Europea. En la última década, los avances sustanciales en el tratamiento de la enfermedad metastásica (mCRC) han duplicado con creces la supervivencia general (SG) de 12 meses a 30 meses debido al refinamiento de la quimioterapia basada en fluoropirimidina y la introducción de antiangiogénicos y terapias dirigidas.
El bloqueo farmacológico del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) con anticuerpos monoclonales específicos, a saber, cetuximab y panitumumab, representa el pilar de la terapia dirigida al tumor para mCRC en pacientes con tumores que no albergan mutaciones extendidas de la vía RAS (KRAS, NRAS o BRAF). Se ha demostrado que dichas alteraciones, que activan de forma constitutiva los transductores aguas abajo típicos de EGFR, desencadenan vías de supervivencia sustitutas que eluden el bloqueo terapéutico de la señalización de EGFR, lo que reduce la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR ("resistencia primaria"). Incluso cuando la respuesta a la terapia anti-EGFR ocurre en el contexto de una selección molecular apropiada, la resistencia adquirida ("secundaria") surge inevitablemente en todos los casos. Nuestro grupo ha estudiado exhaustivamente este fenómeno y ha demostrado que las alteraciones del RAS extendido son las principales culpables de la resistencia adquirida a los anti-EGFR, y que los clones de RAS alterados decaen tras la retirada del tratamiento anti-EGFR, mientras que las células tumorales recuperan la sensibilidad al tratamiento anti-EGFR. También hemos documentado que los perfiles de ctDNA de individuos que se benefician de múltiples desafíos con anticuerpos anti-EGFR exhiben niveles pulsátiles de KRAS mutante. En conjunto, estos resultados indican que el genoma del CRC se adapta dinámicamente a los programas intermitentes de fármacos anti-EGFR y proporcionan una explicación molecular de la eficacia de las terapias de reexposición basadas en el bloqueo de EGFR. Nuestros resultados también respaldan experimentalmente el beneficio clínico de base empírica observado después de la reexposición a cetuximab o panitumumab en dos series pequeñas de pacientes con CCRm de tipo salvaje con exón 2 originalmente KRAS.
Proponemos evaluar la eficacia y seguridad de la reexposición con panitumumab RAS-extend a pacientes con CCRm de tipo salvaje con resistencia secundaria confirmada por ctDNA al tratamiento anti EGFR, después de la progresión en la quimioterapia de segunda línea o en otras líneas. Como prueba de concepto, se controlará la sangre de los pacientes a lo largo de su itinerario terapéutico para detectar la presencia de alteraciones de RAS extendido y mutaciones del ectodominio de EGFR mediante determinación de ctDNA (biopsia líquida). También incluimos en nuestro panel de ddPCR 7 mutaciones diferentes del dominio extracelular (ECD) de EGFR, ya que ocurren en el 15-20 % de los pacientes que adquirieron resistencia a los fármacos anti-EGFR.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Candiolo, Italia, 10060
- Fondazione del Piemonte per l'Oncologia - IRCCS
-
Milano, Italia
- Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Padova, Italia, 35128
- Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
-
-
Via Giacomo Venezian, 1
-
Milano, Via Giacomo Venezian, 1, Italia, 20133
- Istituto Nazionale Tumori - IRCCS
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión
- Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal metastásico;
- Edad ≥ 18 años;
- Consentimiento informado por escrito;
- Se documentaron los exones 2, 3 y 4 de RAS WT (KRas y NRas) y BRAF V600E WT para el tratamiento anti-EGFR.
- Respuesta completa o parcial a anticuerpos anti EGFR en cualquier línea recibida como monoterapia o en combinación con quimioterapia;
- Progresión documentada por imágenes durante la terapia con un régimen terapéutico que incluye mAb anti-EGFR;
- Progresión documentada por imágenes en el último régimen de tratamiento que debe estar libre de anti-EGFR;
- El paciente debe tener ectodominio de RAS y EGFR de tipo salvaje en una biopsia líquida realizada no más de 4 semanas después de la progresión al último tratamiento libre de anti-EGFR
- La muestra FFPE utilizada para la elegibilidad para la prescripción anti-EGFR (consulte el criterio 4) debe estar disponible para el perfil de panel de genes personalizado (como se describe en el apéndice B). De lo contrario, si la muestra no está disponible, el centro ya debe haber realizado un genotipado en esta muestra de tejido de acuerdo con el apéndice B.
- estado funcional ECOG ≤ 2;
- Al menos una lesión tumoral medible según RECIST v1.1. Lesiones en áreas previamente irradiadas o que hayan recibido otras terapias loco-regionales (i.e. ablación percutánea) no debe considerarse medible a menos que exista una clara evidencia documentada de progresión de la lesión desde la terapia. Las imágenes deben realizarse como máximo dentro de los 28 días anteriores al registro;
- funciones normales de los órganos;
- Prueba de embarazo en suero negativa dentro de la semana anterior a la primera dosis del estudio en todas las mujeres en edad fértil;
- Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben, por lo tanto, estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados;
- Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
Criterio de exclusión
- Antecedentes de reacciones graves a la infusión de anticuerpos monoclonales cetuximab o panitumumab;
- Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada y metástasis cerebral sintomática;
Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye:
- insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado NYHA ≥ 2), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma;
- antecedentes o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas o fibrilación auricular;
- bradicardia en reposo clínicamente significativa;
- angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio;
- infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio;
- QTcF > 480 mseg;
- Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares en los últimos 6 meses, incluido accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar;
- Pacientes con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar;
Funciones anormales de órganos o de la médula ósea definidas como:
- Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 10/L;
- hemoglobina < 9 g/dL;
- fosfatasa alcalina > 2,5 x límite superior normal (LSN), si metástasis hepáticas > 5 x LSN;
- aspartato aminotransferasa (AST)/ alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 x ULN, si metástasis hepáticas > 5 x ULN;
- bilirrubina > 1,5 x ULN, si metástasis hepáticas > 2 x ULN;
- creatinina sérica > 1,5 x LSN y/o aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min calculado según Cockroft-Gault;
- Pacientes con recuento de plaquetas <100 x 10^9/L
- Segundo tumor maligno previo o concurrente. Excepciones: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente; carcinoma de cuello uterino in situ, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio; u otro tumor sólido tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio.
- Pacientes con serología positiva para VIH, VHB, VHC.
- Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave o potencialmente mortal al principio activo o a alguno de los excipientes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Fase de selección
Los pacientes se inscribirán primero en una fase de detección molecular (MS) para determinar la "elegibilidad molecular" de los pacientes para la reexposición de panitumumab de tercera línea.
Durante la fase de EM, a los pacientes se les realizará una biopsia líquida (LB) en diferentes puntos de control (BML, que es opcional, Basal Mutational Load y RML, que es obligatorio, Rechallenge Mutational Load) y su ctDNA se analizará mediante ddPCR para controlar la presencia de RAS y EGFR. Clones alterados por ECD.
Los pacientes sin mutaciones RAS y EGFR ECD en RML serán declarados "molecularmente elegibles" para la fase de prueba.
|
Los pacientes sin evidencia plasmática de clones potencialmente resistentes que albergan mutaciones del ectodominio RAS o EGFR en la biopsia líquida RML serán elegibles molecularmente para la fase de prueba
Otros nombres:
|
Experimental: Fase de prueba
Los pacientes que resulten "molecularmente elegibles" en el punto de control RML (Rechallenge Mutational Load), luego de la firma del Consentimiento informado y habiendo cumplido con todos los demás criterios de elegibilidad, serán tratados con monoterapia con panitumumab en dosis estándar hasta que se documente progresión radiológica o toxicidad inaceptable o cualquier otra razón, lo que ocurra. primero.
|
Panitumumab 6 mg/kg en 100 cc de solución de NaCl al 0,9 % el día 1 cada dos semanas mediante administración IV durante 1 hora.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Tasa de respuesta global (ORR) a panitumumab según RECIST v1.1.
Periodo de tiempo: Evaluaciones del tumor cada 8 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluadas hasta los 48 meses
|
El objetivo principal del estudio es la evaluación de la tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST 1.1
|
Evaluaciones del tumor cada 8 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluadas hasta los 48 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: cada 2 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 48 meses
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La SLP se define como el tiempo desde el primer tratamiento hasta el momento de la progresión de la enfermedad.
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cada 2 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 48 meses
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: cada 2 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 48 meses
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OS se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa
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cada 2 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 48 meses
|
Toxicidad según CTCAE versión 4.03.
Periodo de tiempo: cada 2 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 48 meses
|
La toxicidad se evaluará utilizando los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos versión 4.03 (CTCAE).
|
cada 2 semanas desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 48 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Salvatore Siena, MD, Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - Milano
- Silla de estudio: Alberto Bardelli, MD, Fondazione Del Piemonte Per L'Oncologia
- Silla de estudio: Silvia Marsoni, MD, Fondazione Del Piemonte Per L'Oncologia
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Enfermedades del Colon
- Enfermedades intestinales
- Neoplasias Intestinales
- Enfermedades Rectales
- Neoplasias colorrectales
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Panitumumab
Otros números de identificación del estudio
- 013-IRCC-10IIS-16
- 2016-002597-12 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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