Rechallenge With Panitumumab Driven by RAS Dynamic of Resistance (CHRONOS)

Critère d'intégration

1. Diagnostic histologiquement confirmé de cancer colorectal métastatique ;
2. Âge ≥ 18 ans ;
3. Consentement éclairé écrit ;
4. Exons documentés WT RAS 2, 3 et 4 (KRas et NRas) et WT BRAF V600E pour le traitement anti-EGFR.
5. Réponse complète ou partielle aux anticorps anti-EGFR dans toute lignée reçue en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ;
6. L'imagerie a documenté la progression pendant le traitement avec un schéma thérapeutique comprenant un mAb anti-EGFR ;
7. L'imagerie a documenté la progression au dernier régime de traitement qui doit être exempt d'anti-EGFR ;
8. Le patient doit être de type sauvage RAS et EGFR ectodomaine dans une biopsie liquide réalisée pas plus de 4 semaines après la progression vers le dernier traitement sans anti-EGFR
9. L'échantillon FFPE utilisé pour l'éligibilité à la prescription d'anti-EGFR (voir critère 4) doit être disponible pour le profilage personnalisé du panel de gènes (comme décrit à l'annexe B). Sinon, si l'échantillon n'est pas disponible, le centre doit avoir déjà effectué un génotypage sur cet échantillon de tissu conformément à l'annexe B.
10. Statut de performance ECOG ≤ 2 ;
11. Au moins une lésion tumorale mesurable selon RECIST v1.1. Lésions dans les zones précédemment irradiées ou celles qui ont reçu d'autres thérapies loco-régionales (c'est-à-dire l'ablation percutanée) ne doit pas être considérée comme mesurable à moins qu'il existe des preuves documentées claires de la progression de la lésion depuis le traitement. L'imagerie doit être effectuée au maximum dans les 28 jours précédant l'inscription ;
12. Fonctions organiques normales ;
13. Test de grossesse sérique négatif dans la semaine précédant la première dose de l'étude chez toutes les femmes en âge de procréer ;
14. Les sujets et leurs partenaires doivent être disposés à éviter une grossesse pendant l'essai. Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent donc être disposés à utiliser une contraception adéquate ;
15. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.

Critère d'exclusion

1. Antécédents de réactions de perfusion sévères aux anticorps monoclonaux cetuximab ou panitumumab ;
2. Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée et métastases cérébrales symptomatiques ;

3. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

   1. insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade NYHA ≥ 2), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %, déterminée par acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme ;
   2. antécédent ou présence d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou de fibrillation auriculaire ;
   3. bradycardie au repos cliniquement significative ;
   4. angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude ;
   5. infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude ;
   6. QTcF > 480 ms ;
4. Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires au cours des 6 derniers mois, y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire ;
5. Patients atteints de pneumonie interstitielle ou de fibrose pulmonaire ;

6. Fonctions anormales des organes ou de la moelle osseuse définies comme :

   1. Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10/L ;
   2. hémoglobine < 9 g/dL ;
   3. phosphatase alcaline > 2,5 x limite normale supérieure (LSN), si métastases hépatiques > 5 x LSN ;
   4. aspartate aminotransférase (AST)/ alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 x LSN, si métastases hépatiques > 5 x LSN ;
   5. bilirubine > 1,5 x LSN, si métastases hépatiques > 2 x LSN ;
   6. créatinine sérique > 1,5 x LSN et/ou clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min calculée selon Cockroft-Gault ;
   7. Patients avec numération plaquettaire <100 x 10^9/L
7. Deuxième tumeur maligne antérieure ou concomitante. Exceptions : cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ; carcinome in situ du col de l'utérus, traité de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude ; ou autre tumeur solide traitée de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude.
8. Patients avec une sérologie positive pour le VIH, le VHB, le VHC.
9. Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave ou menaçant le pronostic vital à la substance active ou à l'un des excipients.