Rechallenge mit Panitumumab, angetrieben durch die RAS-Resistenzdynamik (CHRONOS)

Einschlusskriterien

1. Histologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem Darmkrebs;
2. Alter ≥ 18 Jahre;
3. Schriftliche Einverständniserklärung;
4. Dokumentierte WT-RAS-Exons 2, 3 und 4 (KRas und NRas) und WT-BRAF V600E für die Anti-EGFR-Behandlung.
5. Vollständiges oder teilweises Ansprechen auf Anti-EGFR-Antikörper in einer beliebigen Linie entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie;
6. Bildgebende dokumentierte Progression während der Therapie mit einem therapeutischen Schema, einschließlich Anti-EGFR-mAb;
7. Bildgebende dokumentierte Progression beim letzten Behandlungsschema, das frei von Anti-EGFR sein muss;
8. Der Patient muss RAS- und EGFR-Ektodomänen-Wildtyp in einer Flüssigbiopsie sein, die nicht länger als 4 Wochen nach Progression zur letzten Anti-EGFR-freien Behandlung durchgeführt wird
9. Die FFPE-Probe, die für die Eignung zur Anti-EGFR-Verschreibung verwendet wird (siehe Kriterium 4), muss für die Erstellung von benutzerdefinierten Gen-Panel-Profilen verfügbar sein (wie in Anhang B beschrieben). Andernfalls, wenn keine Probe verfügbar ist, muss das Zentrum bereits eine Genotypisierung an dieser Gewebeprobe gemäß Anhang B durchgeführt haben.
10. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2;
11. Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST v1.1. Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen oder solchen, die andere lokoregionäre Therapien erhalten haben (d. h. perkutane Ablation) sollte nicht als messbar angesehen werden, es sei denn, es gibt eindeutige dokumentierte Hinweise auf eine Progression der Läsion seit der Therapie. Die Bildgebung muss maximal innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden;
12. Normale Organfunktionen;
13. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 1 Woche vor der ersten Studiendosis bei allen Frauen im gebärfähigen Alter;
14. Die Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, eine Schwangerschaft während der Studie zu vermeiden. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen daher bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden;
15. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

Ausschlusskriterien

1. Vorgeschichte von schweren Infusionsreaktionen auf monoklonale Antikörper Cetuximab oder Panitumumab;
2. symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung und symptomatische Hirnmetastasen;

3. Klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich:

   1. behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Grad ≥ 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm;
   2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder Vorhofflimmern;
   3. klinisch signifikante Ruhebradykardie;
   4. instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation;
   5. akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation;
   6. QTcF > 480 ms;
4. Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie;
5. Patienten mit interstitieller Pneumonitis oder Lungenfibrose;

6. Abnorme Organ- oder Knochenmarkfunktionen, definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10/l;
   2. Hämoglobin < 9 g/dl;
   3. alkalische Phosphatase > 2,5 x obere Normgrenze (ULN), wenn Lebermetastasen > 5 x ULN;
   4. Aspartat-Aminotransferase (AST)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN, wenn Lebermetastasen > 5 x ULN;
   5. Bilirubin > 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen > 2 x ULN;
   6. Serum-Kreatinin > 1,5 x ULN und/oder Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min berechnet nach Cockroft-Gault;
   7. Patienten mit Thrombozytenzahl <100 x 10^9/L
7. Frühere oder gleichzeitige zweite Malignität. Ausnahmen: adäquat behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom; In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt; oder anderer solider Tumor, der mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt kurativ und ohne Anzeichen eines Rezidivs behandelt wurde.
8. Patienten mit positiver Serologie für HIV, HBV, HCV.
9. Patienten mit bekannter schwerer oder lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.