Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ponowne wyzwanie z panitumumabem napędzane przez dynamikę oporu RAS (CHRONOS)

22 sierpnia 2022 zaktualizowane przez: Fondazione del Piemonte per l'Oncologia

Faza II próby wznowienia leczenia panitumumabem napędzana przez dynamikę oporności za pośrednictwem klonów RAS

Jest to oparta na hipotezach, otwarta, jednoramienna, wieloośrodkowa próba fazy II. Badanie zostało zaprojektowane w celu udowodnienia lub obalenia, czy ponowna prowokacja panitumumabem może osiągnąć odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR=CR+PR) wynoszący 30% lub więcej w populacji pacjentów z mCRC typu dzikiego z RAS, wybranych na podstawie rozszerzonej ewolucji klonalnej RAS w ich plazmie.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Rak jelita grubego (CRC) jest trzecim najczęściej występującym nowotworem na świecie i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej. W ostatniej dekadzie znaczny postęp w leczeniu choroby przerzutowej (mCRC) spowodował ponad dwukrotny wzrost przeżycia całkowitego (OS) z 12 do 30 miesięcy dzięki udoskonaleniu chemioterapii opartej na fluoropirymidynie oraz wprowadzeniu leków antyangiogennych i terapii celowanych.

Farmakologiczna blokada receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) swoistymi przeciwciałami monoklonalnymi, mianowicie cetuksymabem i panitumumabem, stanowi podstawę ukierunkowanej na nowotwór terapii mCRC u pacjentów z nowotworami bez rozszerzonych mutacji szlaku RAS (KRAS, NRAS lub BRAF). Wykazano, że takie zmiany, które konstytutywnie aktywują typowe przetworniki EGFR w dół, wyzwalają zastępcze szlaki przeżycia, które omijają terapeutyczną blokadę sygnalizacji EGFR, zmniejszając w ten sposób skuteczność przeciwciał anty-EGFR („pierwotna oporność”). Nawet jeśli odpowiedź na terapię anty-EGFR pojawia się w kontekście odpowiedniej selekcji molekularnej, we wszystkich przypadkach nieuchronnie pojawia się oporność nabyta („wtórna”). Nasza grupa intensywnie badała to zjawisko i wykazała, że ​​rozszerzone zmiany RAS są głównym winowajcą nabytej oporności na anty-EGFR i że zmienione klony RAS zanikają po odstawieniu leczenia anty-EGFR, podczas gdy komórki nowotworowe odzyskują wrażliwość na leczenie anty-EGFR. Udokumentowaliśmy również, że profile ctDNA osób, które odnoszą korzyści z wielu prowokacji z przeciwciałami anty-EGFR, wykazują pulsujące poziomy zmutowanego KRAS. Podsumowując, wyniki te wskazują, że genom CRC dynamicznie dostosowuje się do przerywanych schematów podawania leków anty-EGFR i dostarcza molekularnego wyjaśnienia skuteczności terapii ponownej prowokacji opartych na blokadzie EGFR. Nasze wyniki stanowią również eksperymentalne wsparcie dla empirycznej korzyści klinicznej obserwowanej po ponownym podaniu cetuksymabu lub panitumumabu u dwóch małych serii pacjentów z pierwotnym eksonem 2 KRAS z mCRC typu dzikiego.

Proponujemy ocenę skuteczności i bezpieczeństwa ponownej prowokacji panitumumabem u pacjentów z mCRC typu dzikiego RAS-extend z wtórną opornością potwierdzoną ctDNA na leczenie anty EGFR, po progresji w drugiej lub kolejnej linii chemioterapii. Jako dowód słuszności koncepcji, pacjenci będą monitorowani we krwi przez cały okres leczenia pod kątem obecności rozszerzonych zmian RAS i mutacji ektodomeny EGFR za pomocą oznaczenia ctDNA (biopsja płynna). W naszym panelu ddPCR uwzględniliśmy również 7 różnych mutacji domeny zewnątrzkomórkowej (ECD) EGFR, ponieważ występują one u 15-20% pacjentów, którzy nabyli oporność na leki anty-EGFR.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

32

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Włochy
      • Candiolo, Włochy, 10060
        • Fondazione del Piemonte per l'Oncologia - IRCCS
      • Milano, Włochy
        • Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
      • Padova, Włochy, 35128
        • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
    • Via Giacomo Venezian, 1
      • Milano, Via Giacomo Venezian, 1, Włochy, 20133
        • Istituto Nazionale Tumori - IRCCS

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia

  1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka jelita grubego z przerzutami;
  2. Wiek ≥ 18 lat;
  3. Pisemna świadoma zgoda;
  4. Udokumentowane eksony 2, 3 i 4 WT RAS (KRas i NRas) oraz WT BRAF V600E do leczenia anty-EGFR.
  5. Całkowita lub częściowa odpowiedź na przeciwciała anty-EGFR dowolnej linii otrzymane w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią;
  6. Obrazowanie udokumentowanej progresji podczas terapii schematem terapeutycznym obejmującym mAb anty-EGFR;
  7. Obrazowanie udokumentowanej progresji w ostatnim schemacie leczenia, który musi być wolny od przeciwciał anty-EGFR;
  8. Pacjent musi być RAS i ektodomeną typu dzikiego EGFR w biopsji płynnej wykonanej nie dłużej niż 4 tygodnie po progresji do ostatniego leczenia wolnego od anty-EGFR
  9. Próbka FFPE wykorzystana do zakwalifikowania do recepty anty-EGFR (patrz kryteria 4) musi być dostępna do profilowania niestandardowego panelu genów (jak opisano w załączniku B). W przeciwnym razie, jeśli próbka nie jest dostępna, ośrodek musi już wykonać genotypowanie tej próbki tkanki zgodnie z załącznikiem B.
  10. stan sprawności ECOG ≤ 2;
  11. Co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany w obszarach wcześniej napromieniowanych lub tych, które otrzymały inne terapie miejscowo-regionalne (tj. przezskórnej ablacji) nie należy uważać za mierzalne, chyba że istnieją wyraźne udokumentowane dowody na progresję zmiany od czasu leczenia. Obrazowanie należy wykonać maksymalnie w ciągu 28 dni przed rejestracją;
  12. Normalne funkcje narządów;
  13. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanej u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym;
  14. Badane i ich partnerzy muszą chcieć uniknąć ciąży podczas badania. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą zatem chcieć stosować odpowiednią antykoncepcję;
  15. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.

Kryteria wyłączenia

  1. Ciężkie reakcje na wlew dożylny na przeciwciała monoklonalne cetuksymab lub panitumumab w wywiadzie;
  2. Objawowa lub nieleczona choroba opon mózgowych i objawowe przerzuty do mózgu;

  3. Klinicznie istotna choroba serca, w tym:

    1. zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 wg NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%, co określono na podstawie badania wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu;
    2. historia lub obecność klinicznie istotnych arytmii komorowych lub migotania przedsionków;
    3. klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia;
    4. niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
    5. ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
    6. QTcF > 480 ms;
  4. Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna;
  5. Pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub zwłóknieniem płuc;

  6. Nieprawidłowe funkcje narządów lub szpiku kostnego zdefiniowane jako:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 x 109/l;
    2. hemoglobina < 9 g/dl;
    3. fosfataza zasadowa > 2,5 x górna granica normy (GGN), jeśli przerzuty do wątroby > 5 x GGN;
    4. aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5 x GGN, jeśli przerzuty do wątroby > 5 x GGN;
    5. bilirubina > 1,5 x GGN, jeśli przerzuty do wątroby > 2 x GGN;
    6. kreatynina w surowicy > 1,5 x GGN i/lub klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min obliczony wg skali Cockrofta-Gaulta;
    7. Pacjenci z liczbą płytek krwi <100 x 10^9/L
  7. Poprzedni lub współistniejący drugi nowotwór złośliwy. Wyjątki: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; rak szyjki macicy in situ, leczony wyleczalnie i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania; lub inny guz lity leczony leczony i bez objawów nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania.
  8. Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku HIV, HBV, HCV.
  9. Pacjenci z ciężką lub zagrażającą życiu nadwrażliwością w wywiadzie na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Faza przesiewowa
Pacjenci zostaną najpierw włączeni do fazy badań przesiewowych molekularnych (MS) w celu określenia „kwalifikacji molekularnej” pacjentów do ponownej prowokacji panitumumabem trzeciej linii. Podczas fazy SM pacjenci będą poddani płynnej biopsji (LB) w różnych punktach kontrolnych (BML, która jest opcjonalna, Basal Mutation Load i RML, która jest obowiązkowa, Rechallenge Mutation Load), a ich ctDNA zostanie przetestowany za pomocą ddPCR w celu monitorowania obecności RAS i EGFR Klony zmienione w ECD. Pacjenci bez mutacji RAS i EGFR ECD w RML zostaną uznani za „kwalifikujących się molekularnie” do fazy badania.
Test diagnostyczny: Badania przesiewowe molekularne
Pacjenci bez dowodów w osoczu potencjalnie opornych klonów niosących mutacje RAS lub EGFR-ektodomeny w płynnej biopsji RML będą kwalifikować się molekularnie do fazy próbnej
Inne nazwy:
  • Analiza płynnych biopsji RML
Eksperymentalny: Faza próbna
Pacjenci, którzy uzyskali status „kwalifikujący się molekularnie” w punkcie kontrolnym RML (Rechallenge Mutation Load), po podpisaniu Świadomej Zgody i spełnieniu wszystkich innych kryteriów kwalifikujących, będą leczeni panitumumabem w monoterapii w standardowej dawce do czasu udokumentowania progresji radiologicznej lub niedopuszczalnej toksyczności lub z dowolnego innego powodu Pierwszy.
Lek: Panitumumab 20 mg/ml roztwór dożylny [VECTIBIX]
Panitumumab 6 mg/kg w 100 ml 0,9% roztworu NaCl w dniu 1. co dwa tygodnie przez podawanie dożylne przez 1 godzinę.
Inne nazwy:
  • VECTIBIX

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) na panitumumab według RECIST v1.1.
Ramy czasowe: Oceny guza co 8 tygodni od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy
Głównym celem pracy jest ocena odsetka obiektywnych odpowiedzi według kryteriów RECIST 1.1
Oceny guza co 8 tygodni od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Przetrwanie bez progresji
Ramy czasowe: co 2 tygodnie od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy
PFS definiuje się jako czas od pierwszego leczenia do czasu progresji choroby
co 2 tygodnie od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: co 2 tygodnie od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy
OS definiuje się jako czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
co 2 tygodnie od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy
Toksyczność zgodnie z CTCAE wersja 4.03.
Ramy czasowe: co 2 tygodnie od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy
Toksyczność zostanie oceniona przy użyciu Common Toxicity Criteria for Adverse Events wersja 4.03 (CTCAE).
co 2 tygodnie od daty włączenia do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 48 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Fondazione del Piemonte per l'Oncologia

Śledczy

  • Krzesło do nauki: Salvatore Siena, MD, Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - Milano
  • Krzesło do nauki: Alberto Bardelli, MD, Fondazione Del Piemonte Per L'Oncologia
  • Krzesło do nauki: Silvia Marsoni, MD, Fondazione Del Piemonte Per L'Oncologia

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

11 października 2017

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

6 listopada 2019

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

31 grudnia 2021

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

18 lipca 2017

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

21 lipca 2017

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

24 lipca 2017

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

25 sierpnia 2022

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

22 sierpnia 2022

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2022

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 013-IRCC-10IIS-16
  • 2016-002597-12 (Numer EudraCT)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Rak jelita grubego

Badania kliniczne na Badania przesiewowe molekularne

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Bangladesh

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj