Novo desafio com panitumumabe impulsionado pela dinâmica de resistência do RAS (CHRONOS)

Critério de inclusão

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer colorretal metastático;
2. Idade ≥ 18 anos;
3. Consentimento informado por escrito;
4. Exons WT RAS 2, 3 e 4 documentados (KRas e NRas) e WT BRAF V600E para tratamento anti-EGFR.
5. Resposta completa ou parcial a anticorpos anti EGFR em qualquer linha, seja em monoterapia ou em combinação com quimioterapia;
6. Progressão documentada por imagem durante a terapia com um regime terapêutico incluindo mAb anti-EGFR;
7. Progressão documentada por imagem no último esquema de tratamento que deve ser livre de anti-EGFR;
8. O paciente deve ser RAS e ectodomínio do tipo selvagem EGFR em uma biópsia líquida realizada não mais que 4 semanas após a progressão para o último tratamento livre de anti-EGFR
9. A amostra de FFPE usada para elegibilidade para prescrição de anti-EGFR (consulte o critério 4) deve estar disponível para perfil de painel de genes personalizado (conforme descrito no apêndice B). Caso contrário, se a amostra não estiver disponível, o centro já deve ter realizado uma genotipagem nesta amostra de tecido de acordo com o apêndice B.
10. estado de desempenho ECOG ≤ 2;
11. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável conforme RECIST v1.1. Lesões em áreas previamente irradiadas ou que receberam outras terapias loco-regionais (i.e. ablação percutânea) não deve ser considerada mensurável, a menos que haja evidência documentada clara de progressão da lesão desde a terapia. A imagem deve ser realizada no máximo até 28 dias antes do registro;
12. Funções normais dos órgãos;
13. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 1 semana antes da primeira dose do estudo em todas as mulheres com potencial para engravidar;
14. As participantes e seus parceiros devem estar dispostos a evitar a gravidez durante o estudo. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem, portanto, estar dispostos a usar métodos contraceptivos adequados;
15. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.

Critério de exclusão

1. História de reações graves à infusão de anticorpos monoclonais cetuximabe ou panitumumabe;
2. Doença leptomeníngea sintomática ou não tratada e metástase cerebral sintomática;

3. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   1. insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau NYHA ≥ 2), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma;
   2. história ou presença de arritmias ventriculares ou fibrilação atrial clinicamente significativas;
   3. bradicardia em repouso clinicamente significativa;
   4. angina pectoris instável ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo;
   5. infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo;
   6. QTcF > 480 ms;
4. História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares nos últimos 6 meses, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar;
5. Pacientes com pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar;

6. Funções anormais de órgão ou medula óssea definidas como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 10/L;
   2. hemoglobina < 9 g/dL;
   3. fosfatase alcalina > 2,5 x limite superior normal (LSN), se metástases hepáticas > 5 x LSN;
   4. aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 x LSN, se metástases hepáticas > 5 x LSN;
   5. bilirrubina > 1,5 x LSN, se metástases hepáticas > 2 x LSN;
   6. creatinina sérica > 1,5 x LSN e/ou depuração de creatinina ≤ 50 mL/min calculado de acordo com Cockroft-Gault;
   7. Pacientes com contagem de plaquetas <100 x 10^9/L
7. Segunda malignidade anterior ou concomitante. Exceções: câncer de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado; carcinoma in situ do colo do útero, tratado de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo; ou outro tumor sólido tratado de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo.
8. Pacientes com sorologia positiva para HIV, HBV, HCV.
9. Doentes com história de hipersensibilidade grave ou potencialmente fatal à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.