淫羊藿素与化痰素片在肝细胞癌受试者中的III期研究
淫羊藿苷与华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌受试者的疗效和安全性比较：多中心、随机、双盲、双模拟 III 期临床试验
研究概览
详细说明
富集设计调整的依据：最新发表的文献表明，乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC患者的异质性和免疫耐受性与多种细胞因子显着相关，包括辅助性T细胞亚群1/2（Th1/ Th2)相关因素。 此外，积累的数据表明，包括淫羊藿苷在内的黄酮类化合物的免疫调节作用与 Th1 / Th2 因子有关。 同时，最近发表在Lancet Oncology上的REACH2研究成功地利用血清甲胎蛋白（AFP≥400）富集了晚期HCC患者。 根据更新的已发表数据和我司II期临床试验数据，考虑到正在进行的临床试验仍处于盲法状态，未进行统计分析，在咨询临床专家、监管机构建议后，修改并批准了方案适应性丰富设计。 在未混合和 SAP 之前，修正方案是前瞻性预定义的，包括样本量、患者群体（CBS 评分阳性）以及用于中期和最终分析的事件编号。 结合最新的FDA临床试验富集设计指南（2019），多位专家推荐使用IFN-γ、TNF-α和AFP等复合生物标志物，或可证明淫羊藿素免疫调节治疗HBV相关的临床优势中国晚期肝癌患者预后较差，但目前缺乏治疗选择。
富集型 HBV 相关晚期 HCC 患者的定义：
血清复合生物标志物评分（CBS）≥2的患者
浓缩设计修正案：
根据我们之前从HBV相关晚期HCC患者中收集到的淫羊藿苷II期数据和相关文献，我们假设富集人群（CBS≥2）的mOS在实验组为420天（14个月），而240天花茶树对照组（8个月）；实验组相对于对照组的HR为0.57。 浓缩需要总共 106 个目标死亡事件和 130 个可评估的受试者。 一旦修正方案生效，富集和非富集患者将相应地（1:1）连续随机分配到实验组和对照组。 当登记病例数达到 280 时，或在丰富人群中观察到 106 例死亡事件的 60% (64) 时，将进行中期分析。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Guangzhou、中国
- 招聘中
- Nanfang Hospital of Southern Medical University
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接触：
- Yabing Guo
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首席研究员：
- Yabing Guo
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Anhui
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Hefei、Anhui、中国
- 招聘中
- The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
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首席研究员：
- Kangsheng Gu
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Hefei、Anhui、中国
- 招聘中
- Anhui Provincial Hospital
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首席研究员：
- Yueyin Pan
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国、100021
- 招聘中
- Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences
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接触：
- Chengxu Cui, MD
- 电话号码：+86 010-87788120
- 邮箱：13701212251@139.com
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首席研究员：
- Chengxu Cui, MD
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Beijing、Beijing、中国
- 招聘中
- Beijing Hospital
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接触：
- Yunbo Zhao
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首席研究员：
- Yunbo Zhao
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Beijing、Beijing、中国
- 招聘中
- Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences
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接触：
- Wei Hou
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首席研究员：
- Wei Hou
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Beijing、Beijing、中国
- 招聘中
- Peking University Cancer Hospital
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接触：
- Chunyi Hao
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首席研究员：
- Chunyi Hao
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Beijing、Beijing、中国
- 终止
- General Hospital of Chinese Armed Police Forces
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Chongqing
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Chongqing、Chongqing、中国
- 招聘中
- Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital
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接触：
- Lingzhan Meng
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首席研究员：
- Lingzhan Meng
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Guangdong
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Foshan、Guangdong、中国
- 招聘中
- The First People's Hospital of Foshan
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接触：
- Bin Hu
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首席研究员：
- Bin Hu
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Guangxi
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Guilin、Guangxi、中国
- 招聘中
- Affiliated Hospital of Guilin Medical University
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接触：
- Qian Chen
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首席研究员：
- Qian Chen
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Nanning、Guangxi、中国
- 招聘中
- Guangxi Medical University Affiliated Tumor Hospital
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接触：
- Bangde Xiang
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首席研究员：
- Bangde Xiang
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Hainan
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Haikou、Hainan、中国
- 招聘中
- Haikou People's Hospital
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接触：
- Juan Meng
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首席研究员：
- Juan Meng
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Hebei
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Shijiazhuang、Hebei、中国
- 招聘中
- The Fourth Hospital of Hebei Medical University
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接触：
- Ruixing Zhang
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首席研究员：
- Ruixing Zhang
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Henan
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Zhengzhou、Henan、中国
- 招聘中
- The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University
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接触：
- Wang Ma
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首席研究员：
- Wang Ma
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Hunan
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Changsha、Hunan、中国
- 招聘中
- The Third Xiangya Hospital of Central South University
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首席研究员：
- Peiguo Cao
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Jiangsu
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Nanjing、Jiangsu、中国
- 招聘中
- The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University
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接触：
- Yongqian Su
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首席研究员：
- Yongqian Su
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Nanjing、Jiangsu、中国、210002
- 招聘中
- Eastern Theater General Hospital,QinHuai District Medical Area
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接触：
- Shukui Qin, MD
- 电话号码：025-84453932
- 邮箱：qinsk@csco.org.cn
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首席研究员：
- Shukui Qin, MD
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Nantong、Jiangsu、中国
- 招聘中
- The Affiliated Tumor Hospital of Nantong University
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接触：
- Aibing Xu
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首席研究员：
- Aibing Xu
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Jilin
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Changchun、Jilin、中国
- 招聘中
- First Hospital of Jilin University
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Liaoning
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Shenyang、Liaoning、中国
- 招聘中
- The Sixth People's Hospital in Shenyang
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首席研究员：
- Wei Wu
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Neimenggu
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Chifeng、Neimenggu、中国
- 招聘中
- Chifeng Municipal Hospital
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接触：
- Hongbo Ji
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首席研究员：
- Hongbo Ji
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Shandong
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Jinan、Shandong、中国
- 招聘中
- Jinan Central Hospital
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接触：
- Yuping Sun
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Linyi、Shandong、中国
- 招聘中
- LinYi Cancer Hospital
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接触：
- Jianhua Shi
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首席研究员：
- Jianhua Shi
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国
- 招聘中
- Fudan University Shanghai Cancer Center
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接触：
- Zhiqiang Meng
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首席研究员：
- Zhiqiang Meng
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Sichuan
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Chengdu、Sichuan、中国
- 招聘中
- West China Hospital of Sichuan University
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接触：
- Ying Zhang
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首席研究员：
- Ying Zhang
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Yunnan
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Kunming、Yunnan、中国
- 招聘中
- Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine
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首席研究员：
- Yi Li
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国
- 招聘中
- The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University
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接触：
- Gongying Chen
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首席研究员：
- Gongying Chen
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
只有符合以下所有标准的患者才会被纳入研究：
1）年龄≥18岁，性别不限； 2) 严格遵守国家卫计委发布的《原发性肝癌诊治标准》（2017年版）、临床诊断标准和/或经病理/细胞学诊断不合格的晚期或转移性HCC患者接受肝脏手术和/或其他局部治疗（消融或肝动脉介入），或手术和/或其他局部治疗后复发和进展的患者； 3) 既往未被接受的晚期或转移性HCC一线系统治疗（全身化疗、分子靶向、免疫治疗和研究用药等），包括但不限于奥沙利铂、索拉非尼、PD-1/PD-L1等系统化疗抗体、淫羊藿苷、华蟾素等； 4）3个月以上进行过肝脏手术，4周以上进行过肝动脉消融或介入治疗，不良反应恢复正常；手术或其他局部治疗后，若患者全身辅助化疗已超出规范，化疗后需超过6个月，且已发生疾病进展和/或转移； 5）不适合《原发性肝癌诊疗标准》推荐的晚期HCC一线治疗的患者。 主要是部分血检指标（见第十一条纳入标准放宽范围）或其他指标（包括轻度腹水等）不适合现有一线标准治疗;或在特殊情况下，患者坚持拒绝接受现有的一线标准治疗（例如，患者感觉身体虚弱和/或经济拮据，必须严格掌握和控制）； 6) 试验首次用药前2周，未使用具有肝癌适应症的现代中药制剂，包括得力生注射液、康莱特注射液或软胶囊、艾迪注射液或康思迪注射液、榄香烯注射液/口服液，1) 7) 筛选前14天未使用输血或血制品，未使用造血刺激因子，未输白蛋白或血制品； 8）根据实体瘤反应评价标准（RECIST 1.1），至少有一处可测量靶病灶，定义为最长径大于10mm的非淋巴结病灶，短径大于10mm的淋巴结病灶15毫米；既往接受过消融或肝动脉介入治疗等局部治疗的病灶，应通过计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）检测，并根据RECIST1.1，确定已发生疾病进展且最长直径大于小于1.0cm，可作为可测量的靶病灶； 9）肝功能Child-Pugh评分为A级或更好的B级（评分≤7）； 10)身体状况ECOG评分为0-1； 11) 预期生存时间≥12周； 12）主要脏器功能基本正常，并符合下列要求：
①骨髓：筛选前14天内未输血及使用造血细胞刺激剂，包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF），血小板≥60×10E9/L，血红蛋白≥85g/L，白细胞≥3.0 ×10E9/升； 研究中心主要研究人员对患者病情进行全面测量后，上述三项可适当放宽：血小板50～60×10E9/L，血红蛋白80～85g/L，白细胞2.5～3.0× 10E9/L（包含临界值）；
②肝脏：总胆红素≤正常值上限（ULN）的1.5倍，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤5×ULN；白蛋白≥28g/L；
④肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50ml/min； 13）HBV-DNA≥104拷贝/ml（2000IU/ml），需先行抗病毒治疗，直至HBV-DNA<104拷贝/ml（2000IU/ml）方可入组；并继续服用抗病毒药物，监测肝功能和乙型肝炎病毒载量； 14）育龄妇女治疗前14天必须接受妊娠试验，结果为阴性；育龄男性治疗期间及治疗后3个月内需要有效避孕； 15)患者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访； 16) 受试者在筛选前4周内未参加其他临床试验；如果受试者在其他测试筛选中失败，但符合本次测试的要求，则可以注册。
排除标准：
符合以下任一条件的患者不得参加测试：
- 影像学检查显示HCC肝脏肿瘤巨大（≥60%肝脏体积），或门脉干癌栓（占血管直径≥50%），或癌栓侵犯肠系膜静脉或下腔静脉；
- 具有临床意义的中度或大量腹水，需要治疗性腹腔穿刺/引流，或 Child-Pugh 评分 > 2；
- 随机分组前28天进行过局部抗癌治疗（包括手术、消融、肝动脉化疗、栓塞或放疗）或大手术；
- 肝胆管癌和纤维板层细胞癌；近5年或同时有其他恶性肿瘤，除宫颈原位癌、既往治疗过的基底细胞癌和浅表性膀胱肿瘤（Ta、Tis、T1）；
- 孕妇或哺乳期妇女；
- 患者患有CTCAE分类II型或以上心肌缺血或心肌梗死，心律失常控制不佳；和/或 NYHA 标准 III 至 IV 心功能不全。
- 既往进行过包括肝移植在内的同种异体移植，或在试验期间计划进行肝移植；
- 6个月内发生肝性脑病和/或肝性肾病；
- 活动性丙型肝炎患者，即抗-HCV阳性或HCV-RNA阳性且肝功能异常；
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性或严重感染，需要使用抗生素进行全身治疗；
- 无法吞咽、慢性腹泻或肠梗阻严重影响药物的摄入和吸收；
- 6个月内有消化道出血史，或有明显的消化道出血倾向，包括局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性；
- 患者患有或疑似患有已知的活动性自身免疫性疾病；
- 若已知中枢神经系统转移，怀疑中枢神经系统转移，应行头颅MRI检查排除；
- 凝血功能异常：国际标准化比值（INR）>1.5或凝血酶原时间（PT）>16S；
- 有精神分裂症或精神药物滥用史；
- 已知对淫羊藿苷或华蟾素及赋形剂过敏或不耐受；
- 研究人员认为阻碍患者参与试验的其他情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：淫羊藿素
淫羊藿苷：600mg/次，6粒/次（6×100mg/粒），2次/日（早餐、午餐、晚餐后30分钟），口服，连续给药至达停药标准。
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淫羊藿苷：600mg/次，6粒/次（6×100mg/粒），2次/日（早餐、午餐、晚餐后30分钟），口服，连续给药至达停药标准。
其他名称：
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有源比较器：化痰速片
还蝉速片：口服4片/次（0.3g/片），
3次/日（早餐、午餐、晚餐后30分钟），连续给药至达停药标准。
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化痰速片：口服4片/次（0.3g/片），
3次/日（早餐、午餐、晚餐后30分钟），连续给药至达停药标准。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（OS）
大体时间：2-4岁
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OS 定义为从随机分组到死于任何原因的时间。
对于未能访视的受试者，在知道受试者存活的最后日期进行删除，对于仍然存活的受试者，在数据过期日期进行删除。
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2-4岁
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：2-3年
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PFS 定义为从随机化到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的第一个影像学记录的日期。
PFS 删除规则的定义见统计分析计划 (SAP)。
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2-3年
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进度时间（TTP）
大体时间：2-3年
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TTP 定义为从随机分组到疾病进展的第一个影像学记录的日期，有关 TTP 删除规则的定义，请参见统计分析计划（SAP）。
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2-3年
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总缓解率 (ORR)
大体时间：2-3年
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ORR 定义为达到最佳整体疗效（如 CR 或部分缓解 (PR)）的受试者比例。
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2-3年
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总体疾病控制率（DCR）
大体时间：2-3年
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DCR 定义为达到最佳整体疗效（如 CR、PR 或疾病稳定（SD））的受试者比例。
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2-3年
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生活质量评估 1
大体时间：2-4岁
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生活质量 (QOL) 变化：使用 EORTC QLQ-C30 评估生活质量评分，并与基线值进行比较。
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2-4岁
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生活质量评估2
大体时间：2-4岁
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生活质量 (QOL) 变化：使用 EORTCQLQ-HCC-18 评估生活质量评分，并与基线值进行比较。
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2-4岁
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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蛋白质组水平的生物标志物分析（免疫组化法）
大体时间：2-4岁
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程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、异质核糖核蛋白A2/B1（hnRNPAB1）和白细胞介素-6（IL-6）等的基线表达或表达变化。
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2-4岁
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基因组水平（DNA、mRNA、miRNA）生物标志物分析
大体时间：2-4岁
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遗传变异（肝癌驱动基因和热点基因突变，如IDH1/2、JAK2/3、PD-L1/2）、癌基因和免疫相关基因的表达水平（基因拷贝数和RNA表达水平）和表观遗传队列分析
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2-4岁
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Shukui Qin、Nanjing PLA 81 Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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