El estudio de fase III de Icaritin versus HUACHANSU PIAN en sujetos con carcinoma hepatocelular
Comparación de la eficacia y la seguridad de la icaritina frente a la cinobufotalina en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado: un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y con doble simulación
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La base del ajuste del diseño de enriquecimiento: La última literatura publicada muestra que la heterogeneidad y la tolerancia inmunológica de los pacientes con HCC relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB) están significativamente correlacionadas con una serie de citocinas, incluido el subgrupo de células T colaboradoras 1/2 (Th1/ Th2) factores relacionados. Además, los datos acumulados muestran que el efecto inmunomodulador de los flavonoides, incluida la icaritina, está relacionado con los factores Th1/Th2. Al mismo tiempo, el reciente estudio REACH2 publicado en Lancet Oncology ha utilizado con éxito la alfafetoproteína sérica (AFP≥400) para enriquecer a pacientes con CHC avanzado. Con base en los datos publicados actualizados y los datos de nuestro ensayo clínico de fase II, teniendo en cuenta que los ensayos clínicos en curso todavía están en un estado ciego y no se ha realizado ningún análisis estadístico, con la consulta de expertos clínicos, el asesoramiento de la agencia reguladora, el protocolo fue enmendado y aprobado. en el diseño de enriquecimiento adaptativo. Antes de sin combinar y SAP, el protocolo de modificación se predefinió prospectivamente, incluido el tamaño de la muestra, la población de pacientes (puntaje CBS positivo) y el número de evento para el análisis intermedio y final. En combinación con las últimas pautas de diseño de enriquecimiento de ensayos clínicos de la FDA (2019), varios expertos recomendaron el uso de biomarcadores compuestos, incluidos IFN-γ, TNF-α y AFP, que pueden demostrar las ventajas clínicas de la terapia de inmunomodulación con Icaritin para la enfermedad relacionada con el VHB. pacientes con HCC avanzado en China con mal pronóstico, pero actualmente carecen de opciones de tratamiento.
Definición de paciente con CHC avanzado relacionado con el VHB enriquecido:
Paciente con puntaje de biomarcador compuesto sérico (CBS) ≥2
Modificación del diseño de enriquecimiento:
Según nuestros datos previos de fase II de Icaritin recopilados de pacientes con CHC avanzado relacionado con el VHB y la literatura relacionada, asumimos que la mOS de la población enriquecida (CBS≥2) es de 420 días (14 meses) en el grupo experimental y 240 días (8 meses) en el grupo control HUACHASHU; la HR del grupo experimental respecto al grupo control es de 0,57. Se requirió un total de 106 eventos de muerte objetivo y 130 sujetos evaluables para el enriquecimiento. Una vez que el protocolo de modificación sea efectivo, los pacientes enriquecidos y no enriquecidos se asignarán aleatoriamente de forma continua a los brazos experimental y de control en consecuencia (1:1). Cuando el número de casos inscritos llegue a 280, o se haya observado el 60 % de los eventos (64) de 106 muertes en la población enriquecida, se realizará un análisis intermedio.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Guangzhou, Porcelana
- Reclutamiento
- Nanfang Hospital of Southern Medical University
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Contacto:
- Yabing Guo
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Investigador principal:
- Yabing Guo
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Anhui
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Hefei, Anhui, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
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Investigador principal:
- Kangsheng Gu
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Hefei, Anhui, Porcelana
- Reclutamiento
- Anhui Provincial Hospital
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Investigador principal:
- Yueyin Pan
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Beijing
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Beijing, Beijing, Porcelana, 100021
- Reclutamiento
- Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences
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Contacto:
- Chengxu Cui, MD
- Número de teléfono: +86 010-87788120
- Correo electrónico: 13701212251@139.com
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Investigador principal:
- Chengxu Cui, MD
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Beijing, Beijing, Porcelana
- Reclutamiento
- Beijing Hospital
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Contacto:
- Yunbo Zhao
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Investigador principal:
- Yunbo Zhao
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Beijing, Beijing, Porcelana
- Reclutamiento
- Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences
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Contacto:
- Wei Hou
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Investigador principal:
- Wei Hou
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Beijing, Beijing, Porcelana
- Reclutamiento
- Peking University Cancer Hospital
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Contacto:
- Chunyi Hao
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Investigador principal:
- Chunyi Hao
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Beijing, Beijing, Porcelana
- Terminado
- General Hospital of Chinese Armed Police Forces
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Chongqing
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Chongqing, Chongqing, Porcelana
- Reclutamiento
- Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital
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Contacto:
- Lingzhan Meng
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Investigador principal:
- Lingzhan Meng
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Guangdong
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Foshan, Guangdong, Porcelana
- Reclutamiento
- The First People's Hospital of Foshan
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Contacto:
- Bin Hu
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Investigador principal:
- Bin Hu
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Guangxi
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Guilin, Guangxi, Porcelana
- Reclutamiento
- Affiliated Hospital of Guilin Medical University
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Contacto:
- Qian Chen
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Investigador principal:
- Qian Chen
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Nanning, Guangxi, Porcelana
- Reclutamiento
- Guangxi Medical University Affiliated Tumor Hospital
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Contacto:
- Bangde Xiang
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Investigador principal:
- Bangde Xiang
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Hainan
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Haikou, Hainan, Porcelana
- Reclutamiento
- Haikou People's Hospital
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Contacto:
- Juan Meng
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Investigador principal:
- Juan Meng
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Hebei
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Shijiazhuang, Hebei, Porcelana
- Reclutamiento
- The Fourth Hospital of Hebei Medical University
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Contacto:
- Ruixing Zhang
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Investigador principal:
- Ruixing Zhang
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Henan
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Zhengzhou, Henan, Porcelana
- Reclutamiento
- the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University
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Contacto:
- Wang Ma
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Investigador principal:
- Wang Ma
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Hunan
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Changsha, Hunan, Porcelana
- Reclutamiento
- The Third Xiangya Hospital of Central South University
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Investigador principal:
- Peiguo Cao
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Jiangsu
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Nanjing, Jiangsu, Porcelana
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University
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Contacto:
- Yongqian Su
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Investigador principal:
- Yongqian Su
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Nanjing, Jiangsu, Porcelana, 210002
- Reclutamiento
- Eastern Theater General Hospital,QinHuai District Medical Area
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Contacto:
- Shukui Qin, MD
- Número de teléfono: 025-84453932
- Correo electrónico: qinsk@csco.org.cn
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Investigador principal:
- Shukui Qin, MD
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Nantong, Jiangsu, Porcelana
- Reclutamiento
- The Affiliated Tumor Hospital of Nantong University
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Contacto:
- Aibing Xu
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Investigador principal:
- Aibing Xu
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Jilin
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Changchun, Jilin, Porcelana
- Reclutamiento
- First Hospital of Jilin University
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Liaoning
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Shenyang, Liaoning, Porcelana
- Reclutamiento
- The Sixth People's Hospital in Shenyang
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Investigador principal:
- Wei Wu
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Neimenggu
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Chifeng, Neimenggu, Porcelana
- Reclutamiento
- Chifeng Municipal Hospital
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Contacto:
- Hongbo Ji
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Investigador principal:
- Hongbo Ji
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Shandong
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Jinan, Shandong, Porcelana
- Reclutamiento
- Jinan Central Hospital
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Contacto:
- Yuping Sun
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Linyi, Shandong, Porcelana
- Reclutamiento
- LinYi Cancer Hospital
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Contacto:
- Jianhua Shi
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Investigador principal:
- Jianhua Shi
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, Porcelana
- Reclutamiento
- Fudan University Shanghai Cancer Center
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Contacto:
- Zhiqiang Meng
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Investigador principal:
- Zhiqiang Meng
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Porcelana
- Reclutamiento
- West China Hospital of Sichuan University
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Contacto:
- Ying Zhang
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Investigador principal:
- Ying Zhang
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Yunnan
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Kunming, Yunnan, Porcelana
- Reclutamiento
- Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine
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Investigador principal:
- Yi Li
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Porcelana
- Reclutamiento
- The affiliated hospital of Hangzhou Normal University
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Contacto:
- Gongying Chen
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Investigador principal:
- Gongying Chen
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Solo se incluyen en el estudio los pacientes que cumplen todos los criterios siguientes:
1) Edad ≥ 18 años, sin restricción de género; 2) Pacientes con CHC avanzado o metastásico en estricto cumplimiento del “Estándar de Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer Primario de Hígado” (Edición 2017) emitido por la Comisión Nacional de Salud y Planificación Familiar, criterios diagnósticos clínicos y/o diagnosticados por patología/citología, pacientes que no cumplan para someterse a cirugía hepática y/u otro tratamiento local (ablación o intervención de la arteria hepática), o pacientes que presentan recurrencia y progresión después de la cirugía y/u otro tratamiento local; 3) Terapia de sistema de primera línea no aceptada anteriormente (quimioterapia sistémica, orientación molecular, inmunoterapia y medicación de investigación, etc.) para CHC avanzado o metastásico, que incluye, entre otros, quimioterapia sistemática con oxaliplatino, sorafenib, PD-1/PD-L1 anticuerpo, Icaritina y cinobufotalina, etc.; 4) la cirugía hepática se realizó hace más de 3 meses, la ablación o el tratamiento intervencionista de la arteria hepática se realizó hace más de 4 semanas y las reacciones adversas volvieron a la normalidad; Después de la cirugía u otro tratamiento local, si los pacientes han ido más allá de la norma para la quimioterapia adyuvante sistémica, necesitarán más de 6 meses después de la quimioterapia y se ha producido progresión de la enfermedad y/o metástasis; 5) Para pacientes que no son aptos para el tratamiento de primera línea de CHC avanzado que se recomienda en el "Diagnóstico y tratamiento estándar del cáncer primario de hígado". emitido por la Comisión Nacional de Salud y Planificación Familiar, se debe principalmente a indicadores de análisis de sangre parciales (consulte el alcance relajado en el 11. ° criterio de inclusión) u otros indicadores (incluida la ascitis leve, etc.) que no son adecuados para el estándar de primera línea existente tratamiento; O en casos particulares, los pacientes insisten en negarse a aceptar el tratamiento estándar de primera línea existente (Por ejemplo, los pacientes sienten que su condición física es débil y/o limitaciones económicas, que deben ser estrictamente dominadas y controladas); 6) 2 semanas antes de la primera medicación del ensayo, no se utiliza la preparación de medicina china moderna con indicación de cáncer de hígado, incluida la inyección de Delisheng, la inyección de Kanglaite o cápsula blanda, la inyección de Aidi o la inyección de Considi, la inyección de elemene/líquido oral, 1) 7) sin uso de transfusión de sangre o productos sanguíneos, sin uso de factor estimulante hematopoyético, sin transfusión de albúmina o productos sanguíneos 14 días antes de la selección; 8) De acuerdo con los criterios de evaluación de reacción de tumor sólido (RECIST 1.1), tiene al menos una lesión diana medible, que se define como lesiones no ganglionares con el diámetro más largo mayor de 10 mm, lesiones ganglionares con el diámetro corto mayor de 15 mm; las lesiones que recibieron tratamiento local previamente, como ablación o terapia intervencionista de la arteria hepática, deben detectarse mediante tomografía computarizada (TC) / resonancia magnética (RM) y de acuerdo con RECIST1.1, es seguro que se ha producido progresión de la enfermedad y el diámetro más largo es más de 1,0 cm, se puede utilizar como lesiones objetivo medibles; 9) La puntuación Child-Pugh de la función hepática es grado A o mejor grado B (puntuación ≤7); 10) La puntuación ECOG de condición física es 0-1; 11) Tiempo de supervivencia esperado ≥12 semanas; 12) La función de los órganos principales es básicamente normal y cumple los siguientes requisitos:
①Médula: no hay transfusión de sangre ni uso de agente estimulante de células hematopoyéticas, incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de los 14 días anteriores a la selección, plaquetas ≥60 × 10E9/L, hemoglobina ≥ 85 g/L, glóbulos blancos ≥3.0 ×10E9/L; Después de una medición exhaustiva de la condición del paciente, los investigadores principales del centro de investigación pueden relajar adecuadamente los tres elementos anteriores como: plaquetas 50 ~ 60 × 10E9 / L, hemoglobina 80 ~ 85 g / L, glóbulos blancos 2.5 ~ 3.0 × 10E9/L (contiene valores críticos);
②Hígado: bilirrubina total≤1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)≤5 × ULN; albúmina ≥ 28g/L;
④ Riñón: creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN, o tasa de eliminación de creatinina ≥ 50 ml/min; 13) Si HBV-DNA≥104 copias/ml(2000IU/ml), primero se debe realizar terapia antiviral, el paciente puede ser incluido en el grupo hasta que HBV-DNA<104 copias/ml(2000IU/ml); y continuar tomando medicamentos antivirales, controlar la función hepática y la carga del virus de la hepatitis B; 14) Las mujeres en edad fértil deben realizarse pruebas de embarazo 14 días antes del tratamiento y los resultados son negativos; Los hombres en edad fértil necesitan métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento; 15) Los pacientes se ofrecen como voluntarios para unirse al estudio, firmar el consentimiento informado, tener un buen cumplimiento y cooperar con el seguimiento; 16) Los sujetos no participan en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la selección; Si el sujeto falla en otra prueba de detección, pero cumple con los requisitos de esta prueba, entonces puede inscribirse.
Criterio de exclusión:
Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios no podrán participar en la prueba:
- El examen por imágenes muestra que los tumores hepáticos de CHC son enormes (≥60 % del volumen hepático), o émbolos de cáncer del tronco porta (que ocupan ≥50 % del diámetro vascular), o émbolos de cáncer que invaden la vena mesentérica o la vena cava inferior;
- Ascitis media o alta que sea clínicamente significativa, requiera paracentesis/drenaje abdominal terapéutico, o puntuación de Child-Pugh > 2;
- La terapia anticancerígena local (que incluye cirugía, ablación, quimioterapia arterial hepática, embolización o radioterapia) o cirugía mayor se realizó 28 días antes de la aleatorización;
- Hepatocolangiocarcinoma y carcinoma de células fibrolamelares; En los últimos 5 años o al mismo tiempo, hubo otras neoplasias, excepto carcinoma in situ de cérvix, carcinoma basocelular previamente tratado y tumor vesical superficial (Ta, Tis, T1);
- Mujeres embarazadas o lactantes;
- El paciente sufre de isquemia miocárdica o infarto de miocardio de clasificación CTCAE tipo II o superior, arritmia mal controlada; y/o disfunción cardíaca estándar III a IV de la NYHA.
- Se realizaron previamente trasplantes de aloinjerto, incluido el trasplante de hígado, o se planeó un trasplante de hígado durante el ensayo;
- La encefalopatía hepática y/o la nefropatía hepática ocurrieron dentro de los 6 meses;
- Paciente con hepatitis C activa, es decir, anti-HCV positivo o HCV-RNA positivo y función hepática anormal;
- Las pruebas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son positivas o una infección grave que requiere tratamiento sistémico con antibióticos;
- Incapacidad para tragar, diarrea crónica u obstrucción intestinal que afecte significativamente la ingesta y absorción de medicamentos;
- Tener antecedentes de sangrado del tubo digestivo en los últimos 6 meses, o con clara tendencia al sangrado gastrointestinal, incluyendo lesiones ulcerativas activas locales, sangre oculta en heces positiva;
- El paciente tiene o se sospecha que tiene una enfermedad autoinmune activa conocida;
- Si se conoce una metástasis del sistema nervioso central y se sospecha una metástasis del sistema nervioso central, se debe realizar un examen de resonancia magnética craneal para excluirla;
- Función de coagulación anormal: índice internacional normalizado (INR) >1,5 o tiempo de protrombina (PT) >16S;
- Hay antecedentes de esquizofrenia o abuso de sustancias psicotrópicas;
- Se sabe que es alérgico o intolerante a Icaritin o cinobufotalin y excipientes;
- Otras condiciones que los investigadores creen que desalientan a los pacientes a participar en los ensayos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Icaritina
Icaritin: 600 mg/hora, 6 cápsulas/hora (6 × 100 mg/cápsula), 2 veces/día (30 minutos después del desayuno, el almuerzo y la cena), tomar por vía oral, administración continua hasta alcanzar el estándar de terminación.
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Icaritin: 600 mg/hora, 6 cápsulas/hora (6 × 100 mg/cápsula), 2 veces al día (30 minutos después del desayuno, el almuerzo y la cena), tomar por vía oral, administración continua hasta alcanzar el estándar de finalización.
Otros nombres:
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Comparador activo: HUACHANSU PIAN
HUANCHANSU PIAN:Tome por vía oral 4 tabletas/hora (0,3 g/tableta),
3 veces/día (30 minutos después del desayuno, comida y cena), administración continua hasta alcanzar el estándar de terminación.
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HUACHANSU PIAN: Tomar por vía oral 4 tabletas/hora (0,3 g/tableta),
3 veces/día (30 minutos después del desayuno, comida y cena), administración continua hasta alcanzar el estándar de terminación.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 2-4 años
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OS se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
Para los sujetos que no visitaron, la eliminación se realiza en la fecha final de conocer la supervivencia de los sujetos, para los sujetos que aún sobreviven, la eliminación se realiza en la fecha de vencimiento de los datos.
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2-4 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 2-3 años
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La SLP se define como la fecha desde la aleatorización hasta el primer registro radiográfico de progresión de la enfermedad o muerte (lo que ocurra primero).
Consulte el Plan de análisis estadístico (SAP) para conocer la definición de la regla de eliminación de PFS.
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2-3 años
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Tiempo para progresar (TTP)
Periodo de tiempo: 2-3 años
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TTP se define como la fecha desde la aleatorización hasta el primer registro radiográfico de progresión de la enfermedad; consulte el Plan de análisis estadístico (SAP) para conocer la definición de la regla de eliminación de TTP.
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2-3 años
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Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: 2-3 años
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ORR se define como la proporción de sujetos que logran una eficacia general óptima, como RC o remisión parcial (PR).
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2-3 años
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Tasa general de control de la enfermedad (DCR)
Periodo de tiempo: 2-3 años
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DCR se define como la proporción de sujetos que logran una eficacia general óptima, como RC, PR o enfermedad estable (SD).
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2-3 años
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Evaluación de la Calidad de vida 1
Periodo de tiempo: 2-4 años
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Cambios en la calidad de vida (QOL): las puntuaciones de calidad de vida se evalúan con EORTC QLQ-C30 y se comparan con los valores iniciales.
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2-4 años
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Evaluación de la Calidad de vida 2
Periodo de tiempo: 2-4 años
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Cambios en la calidad de vida (QOL): las puntuaciones de calidad de vida se evalúan con EORTCQLQ-HCC-18 y se comparan con los valores iniciales.
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2-4 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Análisis de biomarcadores del nivel de proteoma (método inmunohistoquímico)
Periodo de tiempo: 2-4 años
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Expresión inicial o cambios en la expresión del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), la ribonucleoproteína heterogénea A2/B1 (hnRNPAB1) y la interleucina -6 (IL-6), etc.
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2-4 años
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Análisis de biomarcadores a nivel de genoma (ADN, ARNm, miARN)
Periodo de tiempo: 2-4 años
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Variación genética (genes impulsores del cáncer de hígado y mutaciones de genes de punto de acceso, como IDH1/2, JAK2/3, PD-L1/2), niveles de expresión de oncogenes y genes relacionados con el sistema inmunitario (número de copias de genes y nivel de expresión de ARN) y análisis de cohortes epigenéticas
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2-4 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Shukui Qin, Nanjing PLA 81 Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- SNG1705ICR-1
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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