体位性心动过速综合征的胃肠道症状 (POTS-GUT)

体位性心动过速综合征 (POTS) 是一种致残性疾病，主要影响处于育龄期的年轻女性。 它的特点是慢性（> 6 个月）直立不耐受症状（心悸、头晕、视力模糊和精神混浊），由直立姿势引发，卧位后改善。 这些症状与站立后 10 分钟内出现的心率快速增加 (≥30 bpm) 有关。 据估计，POTS 在美国影响多达 300 万人，并且被认为是一种综合症，而不是单一疾病。

POTS的病理生理学复杂，与心血管自主神经对姿势变化的异常适应有关。 在正常情况下，由于复杂的自主神经、循环系统和神经体液反应的整合，直立姿势的假设不会导致血压发生重大变化。 直立姿势引起大约 700 mL 血液从上胸腔转移到内脏循环和下肢，这导致心脏静脉回流、心室充盈和每搏输出量减少。 这些变化导致动脉压力感受器的卸载和交感神经活动的增加、血管收缩以及每搏输出量和心输出量的恢复。

在 POTS 患者中，已经提出了多种机制来解释心率的过度增加。 体位性心动过速可能是低血容量、交感神经介导的血管收缩受损或血管顺应性增加的代偿现象。 后者可能会在从胸部站立到下半身时引起夸大的液体转移。 根据所涉及的不同机制，已经描述了不同的 POTS 表型：(i) 低血容量 POTS； (ii) 神经性 POTS； (iii) 与 Ehlers-Danlos 和关节过度活动综合征 (EDS/JHS) 相关的 POTS。 值得注意的是，POTS 的病理生理学与具有不止一种病因的患者存在重叠。

除了心血管症状外，POTS 患者还会出现明显的胃肠道症状，即恶心、腹胀、腹泻甚至严重便秘。 此外，大餐或高碳水化合物餐会加剧这些患者的心悸、虚弱和疲劳感。

多项研究报告了胃肠运动的改变。 来自 6 项不同研究的 352 名患者的汇总数据显示，恶心、呕吐和腹痛的患病率为 21-80%。 在其中四项测量胃动力的研究中，他们发现 43% 的人胃排空快速，20% 的人胃排空延迟。 此外，Al-Shekhlee 等人。报道了 POTS 患者中催汗功能受损的高患病率，这些患者报告了胃肠道症状，这表明神经节后交感神经功能异常可能在这些胃肠道异常的病理生理学中发挥作用。

我们之前定义了一个 POTS 患者亚组，在这些患者中我们检测到主要影响下肢的部分周围自主神经病变（神经性 POTS）。 这些受试者响应交感神经激活和汗液量异常以及通过定量催汗轴突反射 (QSART) 检测到的潜伏期延长而减少了去甲肾上腺素溢出。 最近，Gibbons 和 Freeman（2013 年）通过提供神经元损伤的组织学证据加强了定义，包括皮肤活检，对自主神经致密纤维进行特定染色和敏感性评估。

在神经性 POTS 中，有证据表明不同特定血管床的血管舒缩张力受损，尤其是内脏循环。 谷等人。报道了内脏血管阻力降低和静息肠系膜血流量增加，提供了内脏去神经支配的证据。

总之，有证据表明节后交感神经去神经支配是 POTS 患者的一个子集。 最新的定义是基于异常催汗和敏感性评估的存在。

交感神经系统 (SNS) 为肠神经节、括约肌环状肌以及胃和肠粘膜提供神经支配。 SNS 还负向调节胃肠道 (GI) 的运动和分泌功能。 Browning 和 Travagli (2014) 报告说，交感神经抑制性神经支配的缺失会导致胃肠道过度和不协调的活动。 表明保留的胃肠道 ANS（自主神经系统）调节对于维持正常的胃肠道运动至关重要。

除了调节运动功能外，SNS 和副交感神经系统 (PNS) 还调节肠内分泌细胞 (EEC) 的餐后 GI 肽分泌。 EEC 是脑-肠轴的第一线成分。 多种肽，如肠降血糖素（GLP-1、GLP-2、GIP）和 PYY（肽 YY）对于维持葡萄糖稳态很重要。 它们由胃肠道中不同类型的 EEC 分泌。 在它们被吸收之前，胃肠道内腔中的营养物质是大鼠、猪和人类回肠中肽分泌的重要刺激物。 这些肽在大部分摄入的食物到达回肠之前就被分泌出来，表明胃肠道中存在神经元/内分泌途径。

总之，SNS 通过神经支配肠道平滑肌； ENS（肠神经系统）和 EEC 负向调节 GI 运动功能和影响葡萄糖稳态的肠促胰岛素分泌。

来自动物模型的证据表明，当大鼠切除主要包含 SNS 神经元的上自主神经肠系膜神经节并接受口服葡萄糖灌胃时；与对照组（非神经节切除大鼠）相比，血浆胰岛素和 C 肽分泌增加。 此外，神经节切除大鼠的葡萄糖水平要低得多，这表明 SNS 内脏神经支配在维持葡萄糖稳态中起着关键作用。 该模型中胰岛素和 C 肽水平的分泌增加可以通过肠促胰岛素激素释放的增加来解释。 使用离体豚鼠回肠（体外模型）的其他研究表明，GLP-1 分泌受到由 α-肾上腺素能受体介导的 SNS 神经刺激的抑制。

总之，在 ENS 和 EEC 上没有交感神经张力的情况下，肠促胰岛素分泌增加，这可能导致低水平的血浆葡萄糖。

本提案的重点是确定 POTS 患者与健康对照者的葡萄糖稳态、胃肠道运动及其与胃肠道和心血管症状的关联。 此外，我们将确定有和没有节后交感神经纤维病变证据的 POTS 患者的这些结果的差异。

葡萄糖稳态将通过改良的口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 进行评估。 此外，我们将评估口服葡萄糖前后（第 0、30、60、90 和 120 分钟）的胃肠道症状和血流动力学。 胃肠道肽（GLP-1、GLP-2、PYY、胰高血糖素、C-肽、胰岛素）的血浆水平将在口服葡萄糖后的不同时间点测量。 胃排空将通过对乙酰氨基酚吸收试验 (AAT) 进行评估。 LPS（脂多糖）、LBP（脂多糖结合蛋白）、sCD14 和 I-FABP（脂肪酸结合蛋白）作为 GUT 细胞损伤标志物将在基线进行测量。 本研究将使用以下技术：

1. 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)：在 OGTT 的情况下，受试者将在空腹抽血后立即获得含有 75 克葡萄糖溶解在 300 毫升水中的即用型测试溶液（TRUTOL® 75，Thermo Scientific，美国）采样。 他们将被指示在 5 分钟内饮用测试溶液。 将在饮用即用型测试溶液后 5、10、15、30、60、90 和 120 分钟抽取血样。 胃排空将通过对乙酰氨基酚吸收试验来测量。
2. 对乙酰氨基酚吸收试验 (AAT)：将给予患者对乙酰氨基酚 (20 mg/kg)。 血清对乙酰氨基酚将通过荧光偏振免疫测定法测定。 该测定采用六点校准曲线，检测限为 4 µmol/L。 变异系数小于5%。 胃排空率的估计是基于采集的血样中对乙酰氨基酚的血清浓度。 应用了一种将对乙酰氨基酚的血清浓度转化为胃排空估计值的算法。 该算法针对首过代谢、不均等分布和个体消除率进行调整，并提供从胃中排空的膳食百分比随时间变化的估计值。
3. 胃肠道症状评分：这份 2 页的调查问卷基于经过一些修改验证的调查问卷中的元素。 该调查问卷包含 17 个关于过去 6 个月内胃肠道症状出现频率的问题。 每种症状的出现频率按照李克特七点量表从无不适到非常严重的不适进行评级。
4. 血液动力学症状评分：血液动力学症状将通过使用 Vanderbilt POTS 症状评分来测量。 将要求患者以 0-10 的等级对 9 种症状的严重程度进行评分（0 表示没有症状）。 每个时间点的分数总和将用作症状负担的量度。 这9种症状是：精神浑浊、视力模糊、气短、心跳加快、颤抖、胸部不适、头痛、头晕、恶心。 我们的中心以前使用过这个症状评分，选择这些症状是因为它们反映了 POTS 患者的常见主诉。
5. 葡萄糖和胰岛素水平：将用葡萄糖分析仪（YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH）测量葡萄糖水平。
6. GI 肽测量：指定用于 GLP-1 测量的血浆将添加抑肽酶（1,000 激肽释放酶失活单位 (KIU)/ml）和二肽基肽酶 4 抑制剂（20 μl/ml 血浆；Millipore, St. Charles, MO）。 血浆胰岛素、c-肽、胰高血糖素、GIP、活性 GLP-1（7-37 和 7-36 酰胺）、肽 YY、胰多肽和瘦素通过多重免疫测定法（Luminex，Millipore）测量。