体位性起立性頻脈症候群における消化器症状 (POTS-GUT)

姿勢性頻脈症候群 (POTS) は、主に生殖年齢の若い女性に影響を与える身体障害です。 それは、直立姿勢を取ることによって引き起こされ、横臥時に改善する慢性的（6ヶ月以上）の起立性不耐性症状（動悸、立ちくらみ、かすみ目、精神混濁）を特徴としています。 これらの症状は、立ってから 10 分以内に起こる心拍数の急激な増加 (≥30 bpm) に関連しています。 POTS は、米国で最大 300 万人が罹患していると推定されており、単一の疾患ではなく症候群と見なされています。

POTS の病態生理は複雑であり、姿勢変化に対する異常な心血管自律神経適応に関連しています。 通常の状態では、複雑な自律神経、循環、および神経液性反応が統合されているため、直立姿勢をとっていても血圧が大きく変化することはありません。 直立姿勢は、胸部上部から内臓循環および下肢への約 700 mL の血液の体液移動を誘発し、その結果、心臓への静脈還流、心室充満、および 1 回拍出量が減少します。 これらの変化は、動脈の圧受容器の荷を下し、交感神経活動、血管収縮、および一回拍出量と心拍出量の回復を増加させます。

POTS患者では、心拍数の誇張された増加を説明するために複数のメカニズムが提案されています。 起立性頻脈は、循環血液量減少、交感神経を介した血管収縮の障害、または血管コンプライアンスの増加に対する代償現象である可能性があります。 後者は、胸部から下半身に立っているときに誇張された体液シフトを誘発する可能性があります。 関連するメカニズムに応じて、異なる POTS 表現型が説明されています。 (ii) 神経障害性 POTS; （iii）Ehlers-Danlosおよび関節過可動性症候群（EDS / JHS）に関連するPOTS。 注目すべきことに、POTS の病態生理学には、複数の病因を持つ患者との重複があります。

心血管症状に加えて、POTS の患者は、吐き気、膨満感、下痢、さらには重度の便秘などの重大な胃腸症状を経験します。 さらに、大量の食事または高炭水化物の食事は、これらの患者の動悸、脱力感、および疲労感を悪化させます。

複数の研究で、消化管運動の変化の存在が報告されています。 6 つの異なる研究から集められた 352 人の患者から集められたデータは、吐き気、嘔吐、腹痛の有病率が 21 ～ 80% であることを示しました。 胃の運動性を測定したこれらの 4 つの研究では、43% の急速な胃排出の有病率と 20% の遅延胃排出の有病率が見つかりました。 さらに、Al-Shekhlee 等。は、消化管症状を報告した POTS 患者における発汗機能障害の有病率が高いことを報告しており、異常な節後交感神経機能がこれらの消化管異常の病態生理学において役割を果たす可能性があることを示唆しています。

以前に、主に下肢に影響を与える部分的な末梢自律神経障害 (神経障害性 POTS) を検出した POTS 患者のサブグループを定義しました。 これらの被験者は、交感神経の活性化と異常な発汗量に反応してノルエピネフリンのスピルオーバーが減少し、定量的汗腺運動軸索反射（QSART）によって検出された潜伏期間が延長されました。 最近、Gibbons と Freeman (2013) は、神経細胞損傷の組織学的証拠を提供することで定義を強化し、自律神経の高密度繊維と感受性評価のための特異的染色による皮膚生検を含めました。

神経障害性 POTS では、さまざまな特定の血管床、特に内臓循環における血管運動緊張の障害の証拠があります。 谷ら。は、内臓血管抵抗の減少と安静時腸間膜血流の増加を報告し、内臓神経除去の証拠を提供します。

要約すると、節後交感神経除神経が POTS 患者のサブセットであるという証拠があります。 最新の定義は、異常な発汗運動と感度評価の存在に基づいています。

交感神経系 (SNS) は、腸管神経節、括約筋の輪状筋、および胃と腸の粘膜に神経支配を提供します。 SNS はまた、胃腸 (GI) 管の運動および分泌機能を負に調節します。 Browning と Travagli (2014) は、交感神経の抑制性神経支配が存在しないと、消化管で過剰で調整されていない活動が引き起こされると報告しました。 保存された消化管の ANS (自律神経系) 調節が、正常な消化管運動の維持にとって重要であることを示しています。

運動機能の調節に加えて、SNS および副交感神経系 (PNS) は、腸内分泌細胞 (EEC) による食後の GI ペプチド分泌を調節します。 EECs は、脳腸軸の最初の線コンポーネントです。 インクレチン (GLP-1、GLP-2、GIP) や PYY (ペプチド YY) などの複数のペプチドは、グルコース恒常性の維持に重要です。 それらは、消化管内の異なるタイプの EEC によって分泌されます。 それらが吸収される前に、消化管内腔の栄養素は、ラット、ブタ、およびヒトの回腸でのペプチド分泌にとって重要な刺激となります。 これらのペプチドは、摂取された食事の大部分が回腸に到達する前に分泌され、消化管にニューロン/内分泌経路が存在することを示唆しています。

要約すると、SNS は腸平滑筋を神経支配します。 ENS (腸神経系) と EECs は、グルコース恒常性に影響を与える GI 運動機能とインクレチン分泌を負に調節します。

動物モデルからの証拠は、ラットが主に SNS ニューロンを含む上自律神経腸間膜神経節の除去を受け、経口ブドウ糖強制経口投与で攻撃されたときを示しました。血漿インスリンおよび C-ペプチド分泌は、対照 (非神経節切除ラット) と比較して増加しました。 さらに、神経節切除ラットではグルコースレベルがはるかに低く、SNS内臓神経支配がグルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが示唆されました。 このモデルにおけるインスリン分泌とC-ペプチドレベルの増加は、インクレチンホルモン放出の増加によって説明できます。 モルモットの摘出回腸 (in vitro モデル) を使用した追加の研究では、α-アドレナリン受容体によって媒介される SNS 神経刺激によって GLP-1 分泌が阻害されることが示されました。

要約すると、ENS および EEC に交感神経緊張がない場合、インクレチンの分泌が増加し、低レベルの血漿グルコースを引き起こす可能性があります。

現在の提案の焦点は、健常対照者に対する POTS 患者のグルコース恒常性、GI 運動性、およびそれらと GI および心血管症状との関連性を判断することです。 さらに、節後交感神経線維神経障害の証拠がある場合とない場合のPOTS患者におけるこれらの結果の違いを決定します。

グルコース恒常性は、変更された経口耐糖能試験 (OGTT) によって評価されます。 さらに、経口ブドウ糖の前後 (0、30、60、90、および 120 分) の GI 症状と血行動態を評価します。 ＧＩペプチド（ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＰＹＹ、グルカゴン、Ｃ－ペプチド、インスリン）の血漿レベルは、経口グルコース後の異なる時点で測定される。 胃排出は、アセトアミノフェン吸収試験（AAT）によって評価されます。 GUT 細胞損傷マーカーとしての LPS (リポ多糖)、LBP (リポ多糖結合タンパク質)、sCD14、および I-FABP (脂肪酸結合タンパク質) をベースラインで測定します。 この研究では、次の技術が使用されます。

1. 経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT): OGTT の場合、空腹時血液の直後に、300 mL の水に溶解した 75 g のグルコースを含むすぐに使用できる試験溶液 (TRUTOL® 75、Thermo Scientific、USA) が被験者に与えられます。サンプリング。 試験溶液は 5 分以内に飲むように指示されます。 血液サンプルは、すぐに使用できる試験溶液を飲んでから 5、10、15、30、60、90、および 120 分後に採取されます。 胃内容排出は、アセトアミノフェン吸収試験によって測定されます。
2. アセトアミノフェン吸収試験 (AAT): アセトアミノフェン (20 mg/kg) が患者に投与されます。 血清アセトアミノフェンは、蛍光偏光イムノアッセイによって決定されます。 このアッセイは 6 点検量線を使用し、検出限界は 4 µmol/L です。 変動係数は5%未満です。 胃内容排出速度の推定は、採取した血液サンプル中のアセトアミノフェンの血清濃度に基づいていました。 パラセタモールの血清濃度を胃内容排出の推定値に変換するアルゴリズムが適用されました。 このアルゴリズムは、初回通過代謝、不均等な分布、および個々の排泄率を調整し、時間の関数として胃から排出される食事のパーセンテージを推定します。
3. 消化器症状のスコアリング: 2 ページの質問票は、いくつかの修正を加えて検証された質問票の要素に基づいています。 問診票には、過去6か月間で悩まされていた胃腸症状の頻度に関する17の質問が含まれています。 各症状の頻度は、不快感なしから非常に重度の不快感までの 7 段階のリッカート スケールで評価されます。
4. 血行動態の症状のスコアリング: 血行動態の症状は、ヴァンダービルト POTS 症状スコアを使用して測定されます。 患者は、9 つ​​の症状の重症度を 0 ～ 10 のスケールで評価するように求められます (0 は症状がないことを表します)。 各時点でのスコアの合計は、症状の負担の尺度として使用されます。 9つの症状とは、精神混濁、かすみ目、息切れ、心拍数の増加、震え、胸部不快感、頭痛、立ちくらみ、吐き気です。 この症状スコアは以前に当センターで使用されており、症状は POTS 患者の一般的な苦情を反映しているため選択されました。
5. グルコースおよびインスリンレベル：グルコースレベルは、グルコース分析器（YSI Life Sciences、Yellow Springs、OH）で測定されます。
6. GI ペプチド測定: GLP-1 測定用に指定された血漿には、アプロチニン (1,000 カリクレイン不活化単位 (KIU)/ml) およびジペプチジル ペプチダーゼ-4 阻害剤 (20 μl/ml 血漿; ミリポア、ミズーリ州セントチャールズ) が補充されます。 血漿インスリン、c-ペプチド、グルカゴン、GIP、活性 GLP-1 (7-37 および 7-36 アミド)、ペプチド YY、膵臓ポリペプチド、およびレプチンは、マルチプレックス イムノアッセイ (Luminex、Millipore) によって測定されました。