Emésztőrendszeri tünetek a posturális ortosztatikus tachycardia szindrómában (POTS-GUT)

A posturális tachycardia szindróma (POTS) olyan fogyatékos állapot, amely leginkább a fiatal nőket érinti reproduktív korukban. Krónikus (6 hónap feletti) ortosztatikus intolerancia tünetei (palpitáció, szédülés, homályos látás és mentális elhomályosodás) jellemzik, melyeket egyenes testhelyzet felvétele vált ki, és hanyatt fekve javul. Ezek a tünetek a szívfrekvencia gyors növekedésével (≥30 bpm) társulnak, amely felállás után 10 percen belül jelentkezik. A POTS a becslések szerint akár 3 millió embert érint az Egyesült Államokban, és inkább szindrómának tekintik, mint egyetlen betegségnek.

A POTS patofiziológiája összetett, és a testtartási változásokhoz való abnormális kardiovaszkuláris autonóm alkalmazkodáshoz kapcsolódik. Normál körülmények között a függőleges testtartás nem okoz jelentősebb vérnyomásváltozást a komplex vegetatív, keringési és neurohumorális válaszok integrálódása miatt. A függőleges testhelyzet mintegy 700 ml vér folyadékeltolódását idézte elő a mellkas felső részéből a splanchnicus keringésébe és az alsó végtagokba, ami a szívbe történő vénás visszaáramlás csökkenését, a kamrai telődést és a stroke térfogatát eredményezi. Ezek a változások az artériás baroreceptorok tehermentesítését és a szimpatikus aktivitás növekedését, érszűkületet, valamint a stroke volumen és a perctérfogat helyreállítását okozzák.

POTS-betegeknél többféle mechanizmust javasoltak a szívfrekvencia túlzott növekedésének magyarázatára. Az ortosztatikus tachycardia kompenzáló jelenség lehet a hypovolemia, a szimpatikus közvetített érszűkület vagy a fokozott vaszkuláris compliance kompenzációja. Ez utóbbi túlzott folyadékeltolódást válthat ki, amikor a mellkasból az alsótestbe áll. Az érintett mechanizmustól függően különböző POTS fenotípusokat írtak le: (i) hipovolémiás POTS; (ii) neuropátiás POTS; és (iii) Ehlers-Danlos-szal és ízületi hipermobilitási szindrómával (EDS/JHS) kapcsolatos POTS. Megjegyzendő, hogy a POTS patofiziológiájában átfedés van egynél több etiológiájú betegekkel.

A szív- és érrendszeri tünetek mellett a POTS-ban szenvedő betegek jelentős gyomor-bélrendszeri tüneteket tapasztalnak, nevezetesen hányingert, puffadást, hasmenést vagy akár súlyos székrekedést. Ezen túlmenően, a nagy mennyiségű vagy magas szénhidráttartalmú étkezés súlyosbítja a szívdobogásérzést, a gyengeséget és a fáradtságot ezeknél a betegeknél.

Számos tanulmány számolt be a gyomor-bélrendszeri motilitás változásairól. A 6 különböző vizsgálatból felvett 352 beteg összesített adatai azt mutatták, hogy hányinger, hányás és hasi fájdalom 21-80%-ban fordul elő. E vizsgálatok közül négyben, amelyek a gyomor motilitását mérték, azt találták, hogy 43% a gyors gyomorürülés és 20% a késleltetett gyomorürülés. Továbbá Al-Shekhlee et al. a károsodott sudomotoros funkció magas előfordulásáról számoltak be a POTS betegeknél, akik GI tünetekről számoltak be, ami arra utal, hogy a kóros posztganglionális szimpatikus funkció szerepet játszhat ezen GI rendellenességek patofiziológiájában.

Korábban meghatároztuk a POTS betegek alcsoportját, akiknél elsősorban az alsó végtagokat érintő részleges perifériás autonóm neuropátiát (neuropathiás POTS) észleltünk. Ezeknél az alanyoknál csökkent a noradrenalin spillover válaszul a szimpatikus aktivációra és a kóros verejtékmennyiségre, valamint a kvantitatív szudomotoros axonreflex (QSART) által kimutatott elhúzódó késleltetésre. A közelmúltban Gibbons és Freeman (2013) megerősítette a definíciót azáltal, hogy szövettani bizonyítékot szolgáltat a neuronális károsodásra, a bőrbiopsziák bevonásával, specifikus festéssel az autonóm sűrű rostok és az érzékenység értékelésére.

A neuropátiás POTS-ban a vazomotoros tónus károsodása tapasztalható különböző specifikus érrendszerben, különösen a splanchnicus keringésében. Tani és mtsai. csökkent splanchnicus vaszkuláris rezisztenciáról és a nyugalmi mesenterialis véráramlás növekedéséről számoltak be, ami a splanchnic denervációját bizonyítja.

Összefoglalva, bizonyíték van arra, hogy a posztganglionális szimpatikus denerváció a POTS-ban szenvedő betegek egy alcsoportja. A legfrissebb definíciók abnormális sudomotoros és érzékenységi vizsgálaton alapulnak.

A szimpatikus idegrendszer (SNS) biztosítja az enterális ganglionok beidegzését, a záróizom körkörös izmait, valamint a gyomor és a belek nyálkahártyáját. Az SNS negatívan szabályozza a gyomor-bél traktus (GI) motoros és szekréciós funkcióit is. Browning és Travagli (2014) arról számoltak be, hogy a szimpatikus gátló beidegzés hiánya túlzott és koordinálatlan aktivitást okoz a GI traktusban. Ez azt jelzi, hogy a GI traktus megőrzött ANS (autonóm idegrendszer) szabályozása döntő fontosságú a normál GI motilitás fenntartásához.

A motoros funkció szabályozása mellett az SNS és a paraszimpatikus idegrendszer (PNS) szabályozza az enteroendokrin sejtek (EEC) posztprandiális GI peptidek szekrécióját. Az EEC-k az agy-bél tengely első vonalbeli összetevői. Számos peptid, például az inkretinek (GLP-1, GLP-2, GIP) és a PYY (YY peptid) fontosak a glükóz homeosztázis fenntartásához. A gyomor-bél traktusban egy másik típusú EEC választja ki őket. Felszívódásuk előtt a GI lumenben lévő tápanyagok fontos stimulusok a peptidek szekréciójában az ileumban patkányokban, sertésekben és emberekben. Ezek a peptidek még azelőtt kiválasztódnak, hogy a bevitt étkezés nagy része elérné az ileumot, ami egy neuronális/endokrin útvonal jelenlétére utal a GI traktusban.

Összefoglalva, az SNS beidegzés révén a bél simaizom; Az ENS (enterikus idegrendszer) és az EEC-k negatívan szabályozzák a GI motoros működését és az inkretin szekréciót, ami befolyásolja a glükóz homeosztázist.

Állatmodellekből származó bizonyítékok azt mutatták, hogy amikor patkányokból eltávolították a főként SNS neuronokat tartalmazó vegetatív mesenterialis ganglionokat, és orális glükózszondával fertőzték őket; A plazma inzulin és C-peptid szekréciója megnövekedett a kontrollokhoz képest (nem ganglionectomizált patkányok). Ezenkívül a glükózszint sokkal alacsonyabb volt a ganglionectomizált patkányokban, ami arra utal, hogy az SNS splanchnicus beidegzése kritikus szerepet játszik a glükóz homeosztázis fenntartásában. Az inzulin és a C-peptid szint megnövekedett szekréciója ebben a modellben az inkretin hormonfelszabadulás növekedésével magyarázható. A tengerimalac izolált csípőbélével végzett további vizsgálatok (in vitro modell) kimutatták, hogy a GLP-1 szekréciót gátolja az SNS idegstimulációja, amelyet α-adrenerg receptorok közvetítenek.

Összefoglalva, az ENS és az EEC szimpatikus tónusának hiányában az inkretinek szekréciója megnő, ami alacsony plazma glükózszintet okozhat.

Jelen javaslat célja a glükóz homeosztázis, a GI motilitás és ezek összefüggésének meghatározása a GI-vel és a kardiovaszkuláris tünetekkel POTS-betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest. Továbbá meg fogjuk határozni a különbségeket ezekben az eredményekben a posztganglionális szimpatikus rost neuropátiával rendelkező vagy anélküli POTS-betegeknél.

A glükóz homeosztázist egy módosított orális glükóz tolerancia teszttel (OGTT) értékeljük. Ezenkívül felmérjük a GI-tüneteket és a hemodinamikát az orális glükóz előtt és után (0., 30., 60., 90. és 120. percben). A GI peptidek (GLP-1, GLP-2, PYY, glukagon, C-peptid, inzulin) plazmaszintjét az orális glükóz bevétele után különböző időpontokban mérjük. A gyomor kiürülését acetaminofen felszívódási teszttel (AAT) kell értékelni. Az LPS-t (lipopoliszacharidot), az LBP-t (lipopoliszacharid-kötő fehérjét), az sCD14-et és az I-FABP-t (zsírsav-kötő fehérje) mint GUT-sejtek károsodási markereit az alapvonalon mérjük. Ebben a tanulmányban a következő technikákat alkalmazzuk:

1. Orális glükóz tolerancia teszt (OGTT): OGTT esetén az alanyok 75 g glükózt tartalmazó, 300 ml vízben oldott, használatra kész tesztoldatot (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) kapnak, közvetlenül éhgyomri vér után. mintavétel. Utasítást kapnak, hogy 5 percen belül itassák meg a tesztoldatot. A vérmintákat 5, 10, 15, 30, 60, 90 és 120 perccel a használatra kész tesztoldat elfogyasztása után veszik. A gyomor kiürülését acetaminofen felszívódási teszttel kell mérni.
2. Acetaminofen abszorpciós teszt (AAT): Acetaminofent (20 mg/kg) adnak a betegeknek. A szérum acetaminofént fluoreszcens polarizációs immunoassay-vel határozzuk meg. Ez a vizsgálat hatpontos kalibrációs görbét használ, és a kimutatási határ 4 µmol/L. A variációs együttható kisebb, mint 5%. A gyomorürülés sebességének becslése az acetaminofen szérumkoncentrációján alapult az összegyűjtött vérmintákban. Olyan algoritmust alkalmaztak, amely a paracetamol szérumkoncentrációit a gyomorürülés becslésévé alakítja. Ez az algoritmus alkalmazkodik a first-pass metabolizmushoz, az egyenlőtlen eloszláshoz és az egyéni eliminációs sebességhez, és becsléseket ad a gyomorból kiürült étkezés százalékos arányára az idő függvényében.
3. Emésztőrendszeri tünetek pontozása: A 2 oldalas kérdőív egy kérdőív elemeire épül, amelyeket bizonyos módosításokkal validáltak. A kérdőív 17 kérdést tartalmaz az elmúlt 6 hónapban zavaró GI-tünetek gyakoriságára vonatkozóan. Az egyes tünetek gyakoriságát hétfokozatú Likert-skálán értékelik, a kellemetlen érzéstől a nagyon súlyos kellemetlenségig.
4. Hemodinamikai tünetek pontozása: A hemodinamikai tüneteket a Vanderbilt POTS Symptom Score segítségével mérik. A betegeket arra kérik, hogy értékeljék 9 tünet súlyosságát egy 0-tól 10-ig terjedő skálán (a 0 a tünetek hiányát jelzi). Az egyes időpontokban elért pontszámok összege lesz a tünetterhelés mértéke. A 9 tünet a következők: mentális elhomályosodás, homályos látás, légszomj, szapora szívverés, remegés, mellkasi kellemetlen érzés, fejfájás, szédülés és hányinger. Ezt a tünetpontszámot központunk korábban is használta, és a tüneteket úgy választottuk ki, hogy azok a POTS-ban szenvedő betegek gyakori panaszait tükrözik.
5. Glükóz- és inzulinszintek: A glükózszintet glükózanalizátorral mérik (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. GI peptidek mérése: A GLP-1 mérésre kijelölt plazmát aprotininnel (1000 kallikrein inaktivációs egység (KIU)/ml) és dipeptidil-peptidáz-4 gátlóval (20 μl/ml plazma; Millipore, St. Charles, MO) egészítjük ki. A plazma inzulint, c-peptidet, glukagont, GIP-et, aktív GLP-1-et (7-37 és 7-36 amid), YY peptidet, hasnyálmirigy-polipeptidet és leptint multiplex immunoassay-vel (Luminex, Millipore) mérték.