Gastrointestinala symtom vid posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS-GUT)

Posturalt takykardisyndrom (POTS) är ett handikappande tillstånd som främst drabbar unga kvinnor i deras reproduktiva ålder. Det kännetecknas av kroniska (>6 månader) ortostatiska intoleranssymtom (hjärtklappning, yrsel, dimsyn och mental grumling) som utlöses av att inta en upprätt hållning och som förbättras vid liggandes. Dessa symtom är förknippade med en snabb ökning av hjärtfrekvensen (≥30 slag per minut) som inträffar inom 10 minuter när du står upp. POTS beräknas påverka upp till 3 miljoner personer i USA och anses vara ett syndrom snarare än en enda sjukdom.

Patofysiologin för POTS är komplex och är relaterad till onormal kardiovaskulär autonom anpassning till posturala förändringar. Under normala förhållanden resulterar inte antagandet av upprätt hållning i större förändringar i blodtrycket på grund av integreringen av komplexa autonoma, cirkulatoriska och neurohumorala svar. Upprätt hållning inducerade en vätskeförskjutning på cirka 700 ml blod från den övre bröstkorgen till den splanchniska cirkulationen och nedre extremiteterna, vilket resulterar i minskad venös återgång till hjärtat, ventrikulär fyllning och slagvolym. Dessa förändringar orsakar avlastning av de arteriella baroreceptorerna och ökning av sympatisk aktivitet, vasokonstriktion och återställande av slagvolym och hjärtminutvolym.

Hos POTS-patienter har flera mekanismer föreslagits för att förklara den överdrivna ökningen av hjärtfrekvensen. Den ortostatiska takykardin kan vara ett kompensatoriskt fenomen till hypovolemi, försämrad sympatisk-medierad vasokonstriktion eller ökad vaskulär compliance. Den senare kan inducera en överdriven vätskeförskjutning när man står från bröstkorgen till underkroppen. Beroende på den involverade mekanismen har olika POTS-fenotyper beskrivits: (i) hypovolemisk POTS; (ii) neuropatiska POTS; och (iii) POTS associerade med Ehlers-Danlos och ledhypermobilitetssyndrom (EDS/JHS). Notera att det finns överlappning i patofysiologin för POTS med patienter som har mer än en etiologi.

Förutom de kardiovaskulära symtomen upplever patienter med POTS betydande gastrointestinala symtom, nämligen illamående, uppblåsthet, diarré eller till och med svår förstoppning. Dessutom förvärrar stora måltider eller måltider med hög kolhydrathalt känslorna av hjärtklappning, svaghet och trötthet hos dessa patienter.

Flera studier har rapporterat förekomsten av förändringar i den gastrointestinala motiliteten. Sammanslagna data från 352 patienter rekryterade från 6 olika studier visade 21-80 % prevalens av illamående, kräkningar och buksmärtor. I fyra av dessa studier som mätte magsäckens motilitet fann de att 43 % förekomst av snabb magtömning och 20 % förekomst av fördröjd magtömning. Vidare har Al-Shekhlee et al. rapporterade en hög förekomst av nedsatt sudomotorisk funktion hos POTS-patienter som rapporterade GI-symtom, vilket tyder på att onormal postganglionisk sympatisk funktion kan spela en roll i patofysiologin för dessa GI-avvikelser.

Vi definierade tidigare en undergrupp av POTS-patienter i vilka vi upptäckte en partiell perifer autonom neuropati som främst påverkar nedre extremiteter (neuropatisk POTS). Dessa försökspersoner hade minskat noradrenalinspillover som svar på sympatisk aktivering och onormala svettvolymer och förlängd latens detekterad av kvantitativ sudomotorisk axonreflex (QSART). Nyligen stärkte Gibbons och Freeman (2013) definitionen genom att tillhandahålla histologiska bevis på neuronal skada med inkludering av hudbiopsier med specifik färgning för autonom tät fiber och känslighetsbedömning.

Vid neuropatisk POTS finns det tecken på nedsatt vasomotorisk tonus i olika specifika vaskulära bäddar, särskilt splanchnic cirkulationen. Tani et al. rapporterade minskat splanchniskt kärlmotstånd och ökat vilande mesenteriskt blodflöde, vilket gav bevis på splanchnic denervering.

Sammanfattningsvis finns det bevis på att postganglionisk sympatisk denervering är en undergrupp av patienter med POTS. Den senaste definitionen är baserad på förekomsten av onormal sudomotorisk och känslighetsbedömning.

Det sympatiska nervsystemet (SNS) ger innervation till de enteriska ganglierna, de cirkulära musklerna i slutmusklerna och slemhinnan i magen och tarmarna. SNS reglerar också negativt de motoriska och sekretoriska funktionerna i mag-tarmkanalen (GI). Browning och Travagli (2014) rapporterade att frånvaron av sympatisk hämmande innervation orsakar överdriven och okoordinerad aktivitet i mag-tarmkanalen. Indikerar att en bevarad ANS (autonomt nervsystem) reglering av mag-tarmkanalen är avgörande för att upprätthålla normal gastrointestinala motilitet.

Förutom att reglera den motoriska funktionen, reglerar SNS och det parasympatiska nervsystemet (PNS) den postprandiala GI-peptidutsöndringen av enteroendokrina celler (EEC). EEC är de första komponenterna i hjärnan-tarmaxeln. Flera peptider, såsom inkretiner (GLP-1, GLP-2, GIP) och PYY (peptid YY) är viktiga för upprätthållandet av glukoshomeostas. De utsöndras av en annan typ av EEC i mag-tarmkanalen. Innan de tas upp är näringsämnen i GI-lumen viktiga stimuli för peptidutsöndring i ileum hos råttor, grisar och människor. Dessa peptider utsöndras innan huvuddelen av det intagna mjölet når ileum, vilket tyder på närvaron av en neuronal/endokrin väg i mag-tarmkanalen.

Sammanfattningsvis, SNS genom innervation tarmens glatta muskel; ENS (enteriskt nervsystem) och EECs reglerar GI-motorfunktionen och inkretinsekretionen negativt som påverkar glukoshomeostasen.

Bevis från djurmodeller visade att när råttor genomgick avlägsnande av de överlägsna autonoma mesenteriska ganglierna som innehåller mestadels SNS-neuroner och utmanades med en oral glukossondmatning; plasmainsulin och C-peptidutsöndring ökade jämfört med kontroller (icke-ganglioektomiserade råttor). Dessutom var glukosnivåerna mycket lägre i de ganglioektomiserade råttor, vilket tyder på att SNS splanchnic innervation spelar en avgörande roll för upprätthållandet av glukoshomeostas. Den ökade utsöndringen av insulin- och C-peptidnivåer i denna modell kan förklaras av en ökning av hormonell frisättning av inkretin. Ytterligare studier med isolerat ileum från marsvin (in vitro-modell) visade att GLP-1-utsöndring hämmas av SNS-nervstimulering som förmedlas av α-adrenerga receptorer.

Sammanfattningsvis, i frånvaro av sympatisk ton på ENS och EECs ökar inkretinsekretionen vilket kan orsaka låga nivåer av plasmaglukos.

Fokus för föreliggande förslag är att bestämma glukoshomeostas, GI-motilitet och deras samband med GI och kardiovaskulära symtom hos POTS-patienter jämfört med friska kontroller. Dessutom kommer vi att bestämma skillnader i dessa resultat hos POTS-patienter med och utan tecken på postganglionisk sympatisk fiberneuropati.

Glukoshomeostasen kommer att utvärderas med ett modifierat oralt glukostoleranstest (OGTT). Dessutom kommer vi att bedöma GI-symtom och hemodynamik före och efter oral glukos (vid minut 0, 30, 60, 90 och 120). Plasmanivåerna av GI-peptider (GLP-1, GLP-2, PYY, glukagon, C-peptid, insulin) kommer att mätas vid olika tidpunkter efter oral glukos. Magtömning kommer att utvärderas med acetaminophen absorption test (AAT). LPS (lipopolysackarid), LBP (lipopolysackarid-bindande protein), sCD14 och I-FABP (fettsyrabindande protein) som skademarkörer för GUT-celler kommer att mätas vid baslinjen. Följande tekniker kommer att användas i denna studie:

1. Oralt glukostoleranstest (OGTT): I fallet med OGTT kommer försökspersonerna att ges en färdig att använda testlösning (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) innehållande 75 g glukos löst i 300 ml vatten, omedelbart efter fastande blod provtagning. De kommer att instrueras att dricka testlösningen inom 5 minuter. Blodprov kommer att tas 5, 10, 15, 30, 60, 90 och 120 minuter efter att ha druckit den färdiga testlösningen. Magtömning kommer att mätas med acetaminophenabsorptionstest.
2. Acetaminophen absorption test (AAT): Acetaminophen (20 mg/kg) kommer att ges till patienter. Serum acetaminophen kommer att bestämmas genom fluorescenspolarisationsimmunanalys. Denna analys använder en sexpunktskalibreringskurva och detektionsgränsen är 4 µmol/L. Variationskoefficienten är mindre än 5 %. Uppskattningen av hastigheten för magtömning baserades på serumkoncentrationer av paracetamol i de insamlade blodproverna. En algoritm som omvandlar serumkoncentrationer av paracetamol till uppskattningar av magtömning användes. Denna algoritm justerar för first-pass metabolism, ojämn fördelning och individuell elimineringshastighet, och ger uppskattningar för andelen måltid som töms från magen som en funktion av tiden.
3. Gastrointestinala symtompoäng: Det tvåsidiga frågeformuläret är baserat på element från ett frågeformulär som har validerats med vissa modifieringar. Enkäten innehåller 17 frågor om frekvensen av GI-symtom som har varit besvärande under de senaste 6 månaderna. Frekvensen av varje symtom är bedömd på en sjugradig Likert-skala från inget obehag till mycket allvarligt obehag.
4. Poäng för hemodynamiska symtom: Hemodynamiska symtom kommer att mätas med hjälp av Vanderbilt POTS Symptom Score. Patienterna kommer att uppmanas att bedöma svårighetsgraden av 9 symtom på en skala 0-10 (där 0 reflekterar frånvaro av symtom). Summan av poängen vid varje tidpunkt kommer att användas som ett mått på symtombördan. De 9 symtomen är: mental grumling, suddig syn, andnöd, snabba hjärtslag, skakningar, obehag i bröstet, huvudvärk, yrsel och illamående. Detta symptompoäng har tidigare använts av vårt center, och symtomen valdes då de återspeglar vanliga besvär hos patienter med POTS.
5. Glukos- och insulinnivåer: Glukosnivåerna kommer att mätas med en glukosanalysator (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Mätningar av GI-peptider: Plasman som är avsedd för GLP-1-mätning kommer att kompletteras med aprotinin (1 000 kallikreininaktiveringsenhet (KIU)/ml) och dipeptidylpeptidas-4-hämmare (20 μl/ml plasma; Millipore, St. Charles, MO). Plasmainsulin, c-peptid, glukagon, GIP, aktiv GLP-1 (7-37 och 7-36 amid), peptid YY, pankreaspolypeptid och leptin mättes med multipleximmunoanalyser (Luminex, Millipore).