Sintomas gastrointestinais na síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS-GUT)

A Síndrome de Taquicardia Postural (POTS) é uma condição incapacitante que afeta principalmente mulheres jovens em idade reprodutiva. É caracterizada por sintomas crônicos (>6 meses) de intolerância ortostática (palpitação, tontura, visão turva e turvação mental) desencadeados ao assumir uma postura ereta e que melhoram ao deitar. Esses sintomas estão associados a um aumento rápido da frequência cardíaca (≥30 bpm) que ocorre dentro de 10 minutos após a pessoa ficar de pé. Estima-se que a POTS afete até 3 milhões de pessoas nos Estados Unidos e seja considerada uma síndrome e não uma única doença.

A fisiopatologia da POTS é complexa e está relacionada à adaptação autonômica cardiovascular anormal às alterações posturais. Em condições normais, a assunção da postura ereta não resulta em grandes alterações na pressão arterial devido à integração de respostas autonômicas, circulatórias e neuro-humorais complexas. A postura ereta induziu uma mudança de fluido de aproximadamente 700 mL de sangue do tórax superior para a circulação esplâncnica e extremidades inferiores, o que resultou em diminuição do retorno venoso ao coração, enchimento ventricular e volume sistólico. Essas alterações causam descarga dos barorreceptores arteriais e aumento da atividade simpática, vasoconstrição e restauração do volume sistólico e do débito cardíaco.

Em pacientes com POTS, vários mecanismos têm sido propostos para explicar o aumento exagerado da frequência cardíaca. A taquicardia ortostática pode ser um fenômeno compensatório à hipovolemia, vasoconstrição mediada pelo simpático prejudicada ou aumento da complacência vascular. O último poderia induzir uma mudança exagerada de fluido ao se levantar do tórax para a parte inferior do corpo. Dependendo do mecanismo envolvido, diferentes fenótipos de POTS foram descritos: (i) POTS hipovolêmico; (ii) POTS neuropático; e (iii) POTS associada a Ehlers-Danlos e síndrome de hipermobilidade articular (EDS/JHS). É digno de nota que há sobreposição na fisiopatologia da POTS com pacientes com mais de uma etiologia.

Além dos sintomas cardiovasculares, os pacientes com POTS apresentam sintomas gastrointestinais significativos, como náusea, inchaço, diarréia ou até constipação grave. Além disso, grandes refeições ou refeições com alto teor de carboidratos exacerbam a sensação de palpitações, fraqueza e fadiga nesses pacientes.

Múltiplos estudos relataram a presença de alterações na motilidade gastrointestinal. Dados agrupados de 352 pacientes recrutados de 6 estudos diferentes mostraram prevalência de 21-80% de náusea, vômito e dor abdominal. Em quatro desses estudos que mediram a motilidade gástrica, eles descobriram uma prevalência de 43% de esvaziamento gástrico rápido e 20% de prevalência de esvaziamento gástrico retardado. Além disso, Al-Shekhlee et al. relataram uma alta prevalência de função sudomotora prejudicada em pacientes com POTS que relataram sintomas gastrointestinais, sugerindo que a função simpática pós-ganglionar anormal poderia desempenhar um papel na fisiopatologia dessas anormalidades gastrointestinais.

Anteriormente, definimos um subgrupo de pacientes com POTS nos quais detectamos uma neuropatia autonômica periférica parcial afetando principalmente as extremidades inferiores (POTS neuropática). Esses indivíduos tiveram diminuição do transbordamento de norepinefrina em resposta à ativação simpática e volumes anormais de suor e latência prolongada detectada pelo reflexo axônico sudomotor quantitativo (QSART). Recentemente, Gibbons e Freeman (2013) reforçam a definição ao fornecer evidências histológicas de dano neuronal com a inclusão de biópsias de pele com coloração específica para fibra densa autonômica e avaliação de sensibilidade.

Na POTS neuropática há evidências de comprometimento do tônus ​​vasomotor em diferentes leitos vasculares específicos, principalmente na circulação esplâncnica. Tani et ai. relataram redução da resistência vascular esplâncnica e aumento do fluxo sanguíneo mesentérico em repouso, fornecendo evidências de desnervação esplâncnica.

Em resumo, há evidências de que a denervação simpática pós-ganglionar é um subconjunto de pacientes com POTS. A definição mais atual é baseada na presença de avaliação sudomotora e de sensibilidade anormais.

O sistema nervoso simpático (SNS) fornece inervação aos gânglios entéricos, aos músculos circulares dos esfíncteres e à mucosa do estômago e dos intestinos. O SNS também regula negativamente as funções motoras e secretoras do trato gastrointestinal (GI). Browning e Travagli (2014) relataram que a ausência de inervação inibitória simpática causa atividade excessiva e descoordenada no trato GI. Indicando que uma regulação preservada do SNA (sistema nervoso autônomo) do trato GI é crucial para a manutenção da motilidade GI normal.

Além de regular a função motora, o SNS e o sistema nervoso parassimpático (SNP) regulam a secreção pós-prandial de peptídeos GI pelas células enteroendócrinas (EEC). Os EECs são os componentes de primeira linha do eixo Cérebro-Intestinal. Vários peptídeos, como incretinas (GLP-1, GLP-2, GIP) e PYY (peptídeo YY) são importantes para a manutenção da homeostase da glicose. Eles são secretados por um tipo diferente de EEC no trato GI. Antes de sua absorção, os nutrientes no lúmen GI são importantes estímulos para a secreção de peptídeos no íleo em ratos, porcos e humanos. Esses peptídeos são secretados antes que a maior parte da refeição ingerida chegue ao íleo, sugerindo a presença de uma via neuronal/endócrina no trato GI.

Em resumo, o SNS através da inervação do músculo liso do intestino; ENS (sistema nervoso entérico) e EECs regulam negativamente a função motora GI e a secreção de incretinas que afetam a homeostase da glicose.

Evidências de modelos animais mostraram que, quando os ratos foram submetidos à remoção dos gânglios mesentéricos autônomos superiores que contêm principalmente neurônios SNS e foram desafiados com uma gavagem oral de glicose; a insulina plasmática e a secreção de peptídeo C foram aumentadas em comparação com os controles (ratos não ganglionectomizados). Além disso, os níveis de glicose foram muito mais baixos nos ratos ganglionectomizados, sugerindo que a inervação esplâncnica do SNS desempenha um papel crítico na manutenção da homeostase da glicose. O aumento da secreção de insulina e dos níveis de peptídeo C neste modelo pode ser explicado por um aumento na liberação do hormônio incretina. Estudos adicionais utilizando íleo isolado de cobaia (modelo in vitro) mostraram que a secreção de GLP-1 é inibida pela estimulação do nervo SNS que é mediada por receptores α-adrenérgicos.

Em resumo, na ausência de tônus ​​simpático em ENS e EECs, a secreção de incretinas aumenta, o que pode causar baixos níveis de glicose plasmática.

O foco da presente proposta é determinar a homeostase da glicose, a motilidade gastrointestinal e sua associação com sintomas gastrointestinais e cardiovasculares em pacientes com POTS versus controles saudáveis. Além disso, determinaremos diferenças nesses resultados em pacientes com POTS com e sem evidência de neuropatia de fibra simpática pós-ganglionar.

A homeostase da glicose será avaliada por um teste oral modificado de tolerância à glicose (TOTG). Além disso, avaliaremos os sintomas gastrointestinais e a hemodinâmica antes e depois da glicose oral (minutos 0, 30, 60, 90 e 120). Os níveis plasmáticos de peptídeos GI (GLP-1, GLP-2, PYY, glucagon, peptídeo C, insulina) serão medidos em diferentes momentos após glicose oral. O esvaziamento gástrico será avaliado pelo teste de absorção de paracetamol (AAT). O LPS (lipopolissacarídeo), LBP (proteína de ligação de lipopolissacarídeo), sCD14 e I-FABP (proteína de ligação de ácido graxo) como marcadores de danos às células GUT serão medidos na linha de base. As seguintes técnicas serão usadas neste estudo:

1. Teste oral de tolerância à glicose (TOTG): No caso do TOTG, os indivíduos receberão uma solução teste pronta para uso (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, EUA) contendo 75 g de glicose dissolvida em 300 mL de água, imediatamente após o jejum de sangue amostragem. Eles serão instruídos a beber a solução de teste dentro de 5 minutos. Amostras de sangue serão coletadas em 5, 10, 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após beber a solução de teste pronta para uso. O esvaziamento gástrico será medido pelo teste de absorção de paracetamol.
2. Teste de absorção de acetaminofeno (AAT): Paracetamol (20 mg/kg) será administrado aos pacientes. O paracetamol sérico será determinado por imunoensaio de polarização de fluorescência. Este ensaio usa uma curva de calibração de seis pontos e o limite de detecção é de 4 µmol/L. O coeficiente de variação é inferior a 5%. A estimativa da taxa de esvaziamento gástrico foi baseada nas concentrações séricas de paracetamol nas amostras de sangue coletadas. Foi aplicado um algoritmo que transforma as concentrações séricas de paracetamol em estimativas de esvaziamento gástrico. Este algoritmo ajusta o metabolismo de primeira passagem, distribuição desigual e taxa individual de eliminação e fornece estimativas para a porcentagem de refeição esvaziada do estômago em função do tempo.
3. Pontuação dos sintomas gastrointestinais: O questionário de 2 páginas é baseado em elementos de um questionário que foi validado com algumas modificações. O questionário contém 17 perguntas sobre a frequência de sintomas gastrointestinais que incomodaram nos últimos 6 meses. A frequência de cada sintoma é classificada em escala Likert de sete pontos, desde nenhum desconforto até desconforto muito grave.
4. Pontuação dos sintomas hemodinâmicos: Os sintomas hemodinâmicos serão medidos usando o Vanderbilt POTS Symptom Score. Os pacientes serão solicitados a avaliar a gravidade de 9 sintomas em uma escala de 0 a 10 (com 0 refletindo a ausência de sintomas). A soma das pontuações em cada ponto de tempo será usada como uma medida da carga de sintomas. Os 9 sintomas são: confusão mental, visão turva, falta de ar, taquicardia, tremores, desconforto no peito, dor de cabeça, tontura e náusea. Esse escore de sintomas foi usado anteriormente em nosso centro, e os sintomas foram escolhidos porque refletem queixas comuns de pacientes com POTS.
5. Níveis de glicose e insulina: Os níveis de glicose serão medidos com um analisador de glicose (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Medições de peptídeos GI: O plasma designado para medição de GLP-1 será suplementado com aprotinina (1.000 unidades de inativação de calicreína (KIU)/ml) e inibidor de dipeptidil peptidase-4 (20 μl/ml de plasma; Millipore, St. Charles, MO). Insulina plasmática, peptídeo c, glucagon, GIP, GLP-1 ativo (7-37 e 7-36 amida), peptídeo YY, polipeptídeo pancreático e leptina foram medidos por imunoensaios multiplex (Luminex, Millipore).