Gastro-intestinale symptomen bij posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS-GUT)

Posturaal Tachycardie Syndroom (POTS) is een invaliderende aandoening die vooral voorkomt bij jonge vrouwen in hun vruchtbare leeftijd. Het wordt gekenmerkt door chronische (> 6 maanden) orthostatische intolerantiesymptomen (hartkloppingen, duizeligheid, wazig zien en mentale vertroebeling) veroorzaakt door het aannemen van een rechtopstaande houding en die verbeterden bij liggen. Deze symptomen gaan gepaard met een snelle toename van de hartslag (≥30 spm) die optreedt binnen 10 minuten na het opstaan. POTS treft naar schatting tot 3 miljoen mensen in de Verenigde Staten en wordt eerder als een syndroom dan als een enkele ziekte beschouwd.

De pathofysiologie van POTS is complex en houdt verband met abnormale cardiovasculaire autonome aanpassing aan houdingsveranderingen. Onder normale omstandigheden leidt het aannemen van een rechtopstaande houding niet tot grote veranderingen in de bloeddruk vanwege de integratie van complexe autonome, circulatoire en neurohumorale reacties. Rechtopstaande houding veroorzaakte een vloeistofverschuiving van ongeveer 700 ml bloed van de bovenste thorax naar de splanchnische circulatie en onderste ledematen, wat resulteerde in een afname van de veneuze terugstroom naar het hart, de ventriculaire vulling en het slagvolume. Deze veranderingen veroorzaken een ontlading van de arteriële baroreceptoren en een toename van de sympathische activiteit, vasoconstrictie en herstel van het slagvolume en het hartminuutvolume.

Bij POTS-patiënten zijn meerdere mechanismen voorgesteld om de overdreven toename van de hartslag te verklaren. De orthostatische tachycardie kan een compenserend fenomeen zijn voor hypovolemie, verminderde sympathische gemedieerde vasoconstrictie of verhoogde vasculaire compliantie. Dit laatste kan een overdreven vloeistofverschuiving veroorzaken bij het opstaan ​​van thorax naar onderlichaam. Afhankelijk van het betrokken mechanisme zijn er verschillende POTS-fenotypes beschreven: (i) hypovolemische POTS; (ii) neuropathische POTS; en (iii) POTS geassocieerd met Ehlers-Danlos en gewrichtshypermobiliteitssyndroom (EDS/JHS). Merk op dat er overlap is in de pathofysiologie van POTS bij patiënten met meer dan één etiologie.

Naast de cardiovasculaire symptomen ervaren patiënten met POTS significante gastro-intestinale symptomen, namelijk misselijkheid, een opgeblazen gevoel, diarree of zelfs ernstige constipatie. Bovendien verergeren grote maaltijden of maaltijden met veel koolhydraten de gevoelens van hartkloppingen, zwakte en vermoeidheid bij deze patiënten.

Meerdere studies hebben de aanwezigheid van veranderingen in de gastro-intestinale motiliteit gemeld. Gepoolde gegevens van 352 patiënten gerekruteerd uit 6 verschillende onderzoeken toonden een prevalentie van misselijkheid, braken en buikpijn van 21-80%. In vier van deze onderzoeken waarin de maagmotiliteit werd gemeten, vonden ze dat 43% van de prevalentie van snelle maaglediging en 20% van de prevalentie van vertraagde maaglediging. Bovendien hebben Al-Shekhlee et al. meldde een hoge prevalentie van verminderde sudomotorische functie bij de POTS-patiënten die gastro-intestinale symptomen rapporteerden, wat suggereert dat een abnormale post-ganglionaire sympathische functie een rol zou kunnen spelen in de pathofysiologie van deze gastro-intestinale afwijkingen.

We hebben eerder een subgroep van POTS-patiënten gedefinieerd bij wie we een partiële perifere autonome neuropathie ontdekten die voornamelijk de onderste ledematen treft (neuropathische POTS). Deze proefpersonen hadden een verminderde overloop van norepinefrine als reactie op sympathische activering en abnormale zweetvolumes en verlengde latentie gedetecteerd door kwantitatieve sudomotor axon reflex (QSART). Onlangs hebben Gibbons en Freeman (2013) de definitie versterkt door histologisch bewijs te leveren van neuronale schade met de opname van huidbiopten met specifieke kleuring voor beoordeling van autonome dichte vezels en gevoeligheid.

Bij neuropathische POTS zijn er aanwijzingen voor verminderde vasomotorische tonus in verschillende specifieke vasculaire bedden, met name de splanchnische circulatie. Tani et al. rapporteerde een verminderde splanchnische vasculaire weerstand en een toename van de mesenteriale bloedstroom in rust, wat wijst op splanchnische denervatie.

Samenvattend zijn er aanwijzingen dat postganglionische sympathische denervatie een subgroep is van patiënten met POTS. De meest actuele definities zijn gebaseerd op de aanwezigheid van abnormale sudomotorische en sensitiviteitsbeoordelingen.

Het sympathische zenuwstelsel (SNS) zorgt voor de innervatie van de enterische ganglia, de cirkelvormige spieren van sluitspieren en het slijmvlies van de maag en darmen. De SNS reguleert ook negatief de motorische en secretoire functies van het maagdarmkanaal (GI). Browning en Travagli (2014) meldden dat de afwezigheid van sympathische remmende innervatie overmatige en ongecoördineerde activiteit in het maagdarmkanaal veroorzaakt. Dit geeft aan dat een behouden AZS-regulatie (autonoom zenuwstelsel) van het maagdarmkanaal cruciaal is voor het behoud van normale maagdarmmotiliteit.

Naast het reguleren van de motorische functie, reguleren het SZS en het parasympathische zenuwstelsel (PNS) de secretie van postprandiale GI-peptiden door entero-endocriene cellen (EEG). EEG's zijn de eerstelijnscomponenten van de Brain-Gut-as. Meerdere peptiden, zoals incretines (GLP-1, GLP-2, GIP) en PYY (peptide YY) zijn belangrijk voor het behoud van glucosehomeostase. Ze worden uitgescheiden door een ander type EEG in het maagdarmkanaal. Voordat ze worden opgenomen, zijn voedingsstoffen in het GI-lumen belangrijke prikkels voor de peptidesecretie in het ileum bij ratten, varkens en mensen. Deze peptiden worden uitgescheiden voordat het grootste deel van de ingenomen maaltijd het ileum bereikt, wat wijst op de aanwezigheid van een neuronale/endocriene route in het maagdarmkanaal.

Samengevat, de SZS door innervatie van de gladde spier van de darm; ENS (enterisch zenuwstelsel) en EEG's reguleren de GI-motorische functie en incretinesecretie negatief, wat de glucosehomeostase beïnvloedt.

Bewijs uit diermodellen toonde aan dat wanneer ratten verwijdering ondergingen van de superieure autonome mesenteriale ganglia die voornamelijk SNS-neuronen bevatten en werden uitgedaagd met een orale glucosesonde; plasma-insuline en C-peptide-uitscheiding waren verhoogd in vergelijking met controles (niet-geganglionectomiseerde ratten). Bovendien waren de glucosespiegels veel lager bij de ratten die een ganglionectomie hadden ondergaan, wat suggereert dat de SNS splanchnische innervatie een cruciale rol speelt bij het handhaven van de glucosehomeostase. De verhoogde secretie van insuline- en C-peptide-niveaus in dit model zou kunnen worden verklaard door een toename van de hormonale afgifte van incretine. Aanvullende onderzoeken met geïsoleerd ileum van cavia's (in vitro-model) toonden aan dat GLP-1-secretie wordt geremd door SNS-zenuwstimulatie die wordt gemedieerd door α-adrenerge receptoren.

Samenvattend, bij afwezigheid van sympathische tonus op ENS en EEG's neemt de secretie van incretines toe, wat lage plasmaglucosespiegels kan veroorzaken.

De focus van het huidige voorstel is het bepalen van glucosehomeostase, gastro-intestinale motiliteit en hun verband met gastro-intestinale en cardiovasculaire symptomen bij POTS-patiënten versus gezonde controles. Verder zullen we verschillen in deze uitkomsten bepalen bij POTS-patiënten met en zonder bewijs van postganglionaire sympathische vezelneuropathie.

De glucosehomeostase wordt geëvalueerd door een gemodificeerde orale glucosetolerantietest (OGTT). Daarnaast zullen we GI-symptomen en hemodynamica beoordelen voor en na orale glucose (op minuut 0, 30, 60, 90 en 120). De plasmaspiegels van GI-peptiden (GLP-1, GLP-2, PYY, glucagon, C-peptide, insuline) zullen worden gemeten op verschillende tijdstippen na orale glucose. De maagontlediging wordt geëvalueerd door middel van een paracetamolabsorptietest (AAT). De LPS (lipopolysaccharide), LBP (lipopolysaccharide-bindend eiwit), sCD14 en I-FABP (vetzuurbindend eiwit) als GUT-celbeschadigingsmarkers zullen bij baseline worden gemeten. In dit onderzoek zullen de volgende technieken worden gebruikt:

1. Orale glucosetolerantietest (OGTT): In het geval van OGTT krijgen de proefpersonen een gebruiksklare testoplossing (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, VS) met 75 g glucose opgelost in 300 ml water, onmiddellijk na het vasten van bloed bemonstering. Ze krijgen de instructie om de testoplossing binnen 5 minuten op te drinken. Bloedmonsters worden genomen op 5, 10, 15, 30, 60, 90 en 120 minuten na het drinken van de gebruiksklare testoplossing. De maagontlediging wordt gemeten door middel van een paracetamolabsorptietest.
2. Acetaminophen-absorptietest (AAT): Acetaminophen (20 mg / kg) zal aan patiënten worden gegeven. Serumparacetamol zal worden bepaald door middel van fluorescentiepolarisatie-immunoassay. Deze assay maakt gebruik van een zespunts kalibratiecurve en de detectielimiet is 4 µmol/L. De variatiecoëfficiënt is minder dan 5%. Schatting van de snelheid van maaglediging was gebaseerd op serumconcentraties van paracetamol in de verzamelde bloedmonsters. Er werd een algoritme toegepast dat serumconcentraties van paracetamol omzet in schattingen van de maaglediging. Dit algoritme corrigeert voor first-pass metabolisme, ongelijke verdeling en individuele eliminatiesnelheid, en geeft schattingen voor het percentage van de maaltijd dat uit de maag wordt geleegd als functie van de tijd.
3. Score gastro-intestinale symptomen: De vragenlijst van 2 pagina's is gebaseerd op elementen uit een vragenlijst die met enkele aanpassingen zijn gevalideerd. De vragenlijst bevat 17 vragen over de frequentie van gastro-intestinale symptomen die de afgelopen 6 maanden lastig zijn geweest. De frequentie van elk symptoom wordt beoordeeld op een zevenpunts Likert-schaal van geen ongemak tot zeer ernstig ongemak.
4. Hemodynamische symptomen scoren: Hemodynamische symptomen worden gemeten met behulp van de Vanderbilt POTS Symptom Score. De patiënten wordt gevraagd om de ernst van 9 symptomen te beoordelen op een schaal van 0-10 (waarbij 0 de afwezigheid van symptomen weergeeft). De som van de scores op elk tijdstip zal worden gebruikt als maatstaf voor de symptoombelasting. De 9 symptomen zijn: mentale vertroebeling, wazig zicht, kortademigheid, snelle hartslag, trillen, ongemak op de borst, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid. Deze symptoomscore is eerder door ons centrum gebruikt en de symptomen zijn gekozen omdat ze veelvoorkomende klachten van patiënten met POTS weerspiegelen.
5. Glucose- en insulinespiegels: De glucosespiegels worden gemeten met een glucoseanalysator (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. GI-peptidenmetingen: het plasma dat bestemd is voor GLP-1-meting zal worden aangevuld met aprotinine (1.000 kallikreïne-inactivatie-eenheden (KIU)/ml) en dipeptidylpeptidase-4-remmer (20 μl/ml plasma; Millipore, St. Charles, MO). Plasma-insuline, c-peptide, glucagon, GIP, actief GLP-1 (7-37 en 7-36 amide), peptide YY, pancreaspolypeptide en leptine werden gemeten met multiplex immunoassays (Luminex, Millipore).