Ruoansulatuskanavan oireet posturaalisessa ortostaattisessa takykardiassa (POTS-GUT)

Posturaalinen takykardiaoireyhtymä (POTS) on vammauttava sairaus, joka vaikuttaa enimmäkseen nuoriin lisääntymisiässä oleviin naisiin. Sille on ominaista krooniset (> 6 kuukautta) ortostaattiset intoleranssioireet (palpitaatio, huimaus, näön hämärtyminen ja mielen hämärtyminen), jotka johtuvat pystyasennosta ja jotka paranivat makuulla. Nämä oireet liittyvät nopeaan sydämen sykkeen nousuun (≥ 30 bpm), joka ilmaantuu 10 minuutin kuluessa seisomisesta. POTS:n arvioidaan vaikuttavan jopa 3 miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa, ja sitä pidetään pikemminkin oireyhtymänä kuin yksittäisenä sairautena.

POTS:n patofysiologia on monimutkainen ja liittyy epänormaaliin kardiovaskulaariseen autonomiseen sopeutumiseen asennon muutoksiin. Normaaliolosuhteissa oletus pystyasennosta ei johda suuriin verenpaineen muutoksiin monimutkaisten autonomisten, verenkierto- ja neurohumoraalisten vasteiden integroitumisen vuoksi. Pystyasennon aiheuttama nesteen siirtymä noin 700 ml:n verran verta rintakehän yläosasta splanchniseen verenkiertoon ja alaraajoihin, mikä johtaa laskimoiden palautumisen sydämeen, kammioiden täyttymisen ja aivohalvauksen tilavuuden vähenemiseen. Nämä muutokset aiheuttavat valtimoiden baroreseptorien purkamista ja sympaattisen aktiivisuuden lisääntymistä, vasokonstriktiota sekä aivohalvauksen tilavuuden ja sydämen minuuttitilavuuden palautumista.

POTS-potilailla on ehdotettu useita mekanismeja selittämään liioiteltua sykkeen nousua. Ortostaattinen takykardia voi olla kompensoiva ilmiö hypovolemialle, heikentyneelle sympaattisen toiminnan välittämälle vasokonstriktiolle tai lisääntyneelle verisuonimyöntyvyydelle. Jälkimmäinen voi aiheuttaa liioiteltua nesteen siirtymistä seisoessaan rintakehästä alavartaloon. Mukana olevasta mekanismista riippuen on kuvattu erilainen POTS-fenotyyppi: (i) hypovoleeminen POTS; (ii) neuropaattinen POTS; ja (iii) POTS, joka liittyy Ehlers-Danlosiin ja nivelten liikaliikkuvuusoireyhtymään (EDS/JHS). On huomattava, että POTS:n patofysiologiassa on päällekkäisyyttä potilaiden kanssa, joilla on useampi kuin yksi etiologia.

Kardiovaskulaaristen oireiden lisäksi POTS-potilailla on merkittäviä maha-suolikanavan oireita, kuten pahoinvointia, turvotusta, ripulia tai jopa vaikeaa ummetusta. Lisäksi suuret ateriat tai runsaasti hiilihydraatteja sisältävät ateriat pahentavat näiden potilaiden sydämentykytys-, heikkous- ja väsymystä.

Useat tutkimukset ovat raportoineet ruoansulatuskanavan motiliteettimuutosten esiintymisestä. Yhdistetyt tiedot 352 potilaasta, jotka oli värvätty kuudesta eri tutkimuksesta, osoittivat pahoinvoinnin, oksentelun ja vatsakipujen esiintyvyyden 21–80 %:lla. Neljässä tutkimuksessa, jotka mittasivat mahalaukun motiliteettia, he havaitsivat, että mahalaukun nopean tyhjentymisen esiintyvyys oli 43 % ja mahalaukun viivästymisen esiintyvyys 20 %. Lisäksi Al-Shekhlee et ai. raportoivat heikentyneen sudomotorisen toiminnan suuresta esiintyvyydestä POTS-potilailla, jotka ilmoittivat GI-oireista, mikä viittaa siihen, että epänormaalilla postganglionisella sympaattisella toiminnalla voisi olla rooli näiden GI-poikkeavuuksien patofysiologiassa.

Määritimme aiemmin alaryhmän POTS-potilaita, joilla havaitsimme osittaisen perifeerisen autonomisen neuropatian, joka vaikuttaa ensisijaisesti alaraajoihin (neuropaattinen POTS). Näillä koehenkilöillä oli vähentynyt norepinefriinin leviäminen vasteena sympaattiseen aktivaatioon ja epänormaaliin hikimäärään ja pitkittyneeseen latenssiin, joka havaittiin kvantitatiivisella sudomotorisella aksonirefleksillä (QSART). Hiljattain Gibbons ja Freeman (2013) vahvistavat määritelmää tarjoamalla histologisia todisteita hermosolujen vaurioista sisällyttämällä ihobiopsiat, joissa on spesifinen värjäys autonomisen tiheän kuidun ja herkkyyden arvioimiseksi.

Neuropaattisessa POTS:ssa on todisteita heikentyneestä vasomotorisesta sävystä eri spesifissä verisuonipohjassa, erityisesti splanchnisessa verenkierrossa. Tani et ai. raportoitu vähentynyt splanchninen verisuonten vastus ja lisääntynyt lepo suoliliepeen verenvirtaus, mikä tarjosi todisteita splanchnisesta denervaatiosta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että on näyttöä ganglionin jälkeisestä sympaattisesta denervaatiosta, joka on osa potilaista, joilla on POTS. Uusimmat määritelmät perustuvat epänormaalin sudomotorisen ja herkkyysarvioinnin esiintymiseen.

Sympaattinen hermosto (SNS) tarjoaa hermotusta suolistohermosoluille, sulkijalihasten pyöreille lihaksille sekä mahalaukun ja suoliston limakalvoille. SNS säätelee myös negatiivisesti maha-suolikanavan (GI) motorisia ja eritystoimintoja. Browning ja Travagli (2014) raportoivat, että sympaattisen estävän hermotuksen puuttuminen aiheuttaa liiallista ja koordinoimatonta toimintaa ruoansulatuskanavassa. Osoittaa, että ruoansulatuskanavan säilynyt ANS-säätely (autonominen hermojärjestelmä) on ratkaisevan tärkeää normaalin GI-liikkeen ylläpitämiselle.

Motorisen toiminnan säätelyn lisäksi SNS ja parasympaattinen hermosto (PNS) säätelevät enteroendokriinisolujen (EEC) aterian jälkeistä GI-peptidien eritystä. EEC:t ovat Brain-gut-akselin ensimmäisen rivin komponentteja. Useat peptidit, kuten inkretiinit (GLP-1, GLP-2, GIP) ja PYY (peptidi YY), ovat tärkeitä glukoosin homeostaasin ylläpitämiselle. Eri tyyppinen ETY erittää niitä ruoansulatuskanavassa. Ennen imeytymistään ruoansulatuskanavan ontelossa olevat ravinteet ovat tärkeitä ärsykkeitä peptidien erittymiselle sykkyräsuolessa rotilla, sioilla ja ihmisillä. Nämä peptidit erittyvät ennen kuin suurin osa nautitusta ateriasta saavuttaa sykkyräsuolen, mikä viittaa neuronaalisen/endokriinisen reitin esiintymiseen ruoansulatuskanavassa.

Yhteenvetona, SNS kautta hermotus suolen sileä lihaksen; ENS (enteerinen hermosto) ja EEC:t säätelevät negatiivisesti GI motorista toimintaa ja inkretiinien eritystä, mikä vaikuttaa glukoosin homeostaasiin.

Eläinmalleista saadut todisteet osoittivat, että kun rotista poistettiin ylivoimainen autonominen suoliliepeen hermosolmu, joka sisältää enimmäkseen SNS-hermosoluja ja jotka altistettiin oraalisella glukoosileetkulla; plasman insuliinin ja C-peptidin eritys lisääntyi verrokkeihin verrattuna (rotat, joista ei ole poistettu ganglionpoisto). Lisäksi glukoositasot olivat paljon alhaisemmat ganglionektomoiduilla rotilla, mikä viittaa siihen, että SNS-splanchnisella hermotuksella on kriittinen rooli glukoosin homeostaasin ylläpitämisessä. Lisääntynyt insuliini- ja C-peptiditasojen eritys tässä mallissa voidaan selittää inkretiinin hormonaalisen vapautumisen lisääntymisellä. Lisätutkimukset, joissa käytettiin eristettyä marsun sykkyräsuolia (in vitro -malli), osoittivat, että α-adrenergisten reseptorien välittämä SNS-hermostimulaatio estää GLP-1-eritystä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että sympaattisen sävyn puuttuessa ENS:ssä ja EEC:ssä inkretiinien eritys lisääntyy, mikä voi aiheuttaa alhaisia ​​plasman glukoositasoja.

Tämän ehdotuksen painopiste on määrittää glukoosin homeostaasi, GI-motiliteetti ja niiden yhteys GI- ja kardiovaskulaarisiin oireisiin POTS-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin. Lisäksi määritämme erot näissä tuloksissa POTS-potilailla, joilla on tai ei ole todisteita postganglionisesta sympaattisesta kuidun neuropatiasta.

Glukoosin homeostaasi arvioidaan modifioidulla oraalisella glukoositoleranssitestillä (OGTT). Lisäksi arvioimme GI-oireita ja hemodynamiikkaa ennen ja jälkeen oraalisen glukoosin annoksen (minuuteissa 0, 30, 60, 90 ja 120). Plasman GI-peptidien (GLP-1, GLP-2, PYY, glukagoni, C-peptidi, insuliini) tasot mitataan eri ajankohtina suun kautta otetun glukoosin jälkeen. Mahalaukun tyhjeneminen arvioidaan asetaminofeenin absorptiotestillä (AAT). LPS (lipopolysakkaridi), LBP (lipopolysakkaridia sitova proteiini), sCD14 ja I-FABP (rasvahappoa sitova proteiini) GUT-solujen vauriomarkkereina mitataan lähtötasolla. Tässä tutkimuksessa käytetään seuraavia tekniikoita:

1. Suun kautta suoritettava glukoositoleranssitesti (OGTT): OGTT:n tapauksessa koehenkilöille annetaan heti paastoveren jälkeen käyttövalmis testiliuos (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA), joka sisältää 75 g glukoosia liuotettuna 300 ml:aan vettä. näytteenotto. Heitä neuvotaan juomaan testiliuos 5 minuutin kuluessa. Verinäytteet otetaan 5, 10, 15, 30, 60, 90 ja 120 minuuttia käyttövalmiin testiliuoksen juomisen jälkeen. Mahalaukun tyhjeneminen mitataan asetaminofeenin absorptiotestillä.
2. Asetaaminofeenin absorptiotesti (AAT): Asetaaminofeenia (20 mg/kg) annetaan potilaille. Seerumin asetaminofeenin määrä määritetään fluoresenssipolarisaatioimmunomäärityksellä. Tässä määrityksessä käytetään kuuden pisteen kalibrointikäyrää, ja havaitsemisraja on 4 µmol/l. Variaatiokerroin on alle 5 %. Mahalaukun tyhjenemisnopeuden arviointi perustui seerumin asetaminofeenin pitoisuuksiin kerätyissä verinäytteissä. Käytettiin algoritmia, joka muuttaa seerumin parasetamolin pitoisuudet arvioiksi mahalaukun tyhjenemisestä. Tämä algoritmi mukautuu ensikierron aineenvaihduntaan, epätasaiseen jakautumiseen ja yksilölliseen eliminaationopeuteen ja antaa arvioita mahalaukusta tyhjentyneen aterian prosenttiosuudelle ajan funktiona.
3. Ruoansulatuskanavan oireiden pisteytys: 2-sivuinen kyselylomake perustuu kyselylomakkeen elementteihin, jotka on validoitu tietyin muutoksin. Kyselylomake sisältää 17 kysymystä edellisen 6 kuukauden aikana vaikeiden GI-oireiden esiintyvyydestä. Kunkin oireen esiintymistiheys on arvioitu seitsemän pisteen Likert-asteikolla ei-epämukavuudesta erittäin vakavaan epämukavuuteen.
4. Hemodynaamisten oireiden pisteytys: Hemodynaamiset oireet mitataan käyttämällä Vanderbilt POTS -oirepistemäärää. Potilaita pyydetään arvioimaan 9 oireen vakavuus asteikolla 0-10 (0-asteikolla 0 tarkoittaa oireiden puuttumista). Kunkin ajankohdan pisteiden summaa käytetään oiretaakan mittana. Yhdeksän oiretta ovat: henkinen sameus, näön hämärtyminen, hengenahdistus, nopea sydämenlyönti, vapina, epämukavuus rinnassa, päänsärky, huimaus ja pahoinvointi. Tämä oirepistemäärä on ollut keskuksemme käytössä aiemmin, ja oireet valittiin, koska ne kuvastavat POTS-potilaiden yleisiä valituksia.
5. Glukoosi- ja insuliinitasot: Glukoositasot mitataan glukoosianalysaattorilla (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. GI-peptidimittaukset: GLP-1-mittaukseen tarkoitettua plasmaa täydennetään aprotiniinilla (1 000 kallikreiinin inaktivointiyksikköä (KIU)/ml) ja dipeptidyylipeptidaasi-4-estäjää (20 μl/ml plasma; Millipore, St. Charles, MO). Plasman insuliini, c-peptidi, glukagoni, GIP, aktiivinen GLP-1 (7-37 ja 7-36 amidi), peptidi YY, haiman polypeptidi ja leptiini mitattiin multipleksi-immunomäärityksillä (Luminex, Millipore).