Síntomas gastrointestinales en el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS-GUT)

El síndrome de taquicardia postural (POTS) es una condición incapacitante que afecta principalmente a mujeres jóvenes en edad reproductiva. Se caracteriza por síntomas de intolerancia ortostática crónica (más de 6 meses) (palpitaciones, mareos, visión borrosa y nubosidad mental) que se desencadenan al adoptar una postura erguida y que mejoran al recostarse. Estos síntomas están asociados con un aumento rápido de la frecuencia cardíaca (≥30 lpm) que ocurre dentro de los 10 minutos después de ponerse de pie. Se estima que POTS afecta hasta a 3 millones de personas en los Estados Unidos y se considera un síndrome en lugar de una sola enfermedad.

La fisiopatología de los POTS es compleja y está relacionada con una adaptación autonómica cardiovascular anormal a los cambios posturales. En condiciones normales, la adopción de una postura erguida no produce cambios importantes en la presión arterial debido a la integración de respuestas autonómicas, circulatorias y neurohumorales complejas. La postura erguida indujo un cambio de líquido de aproximadamente 700 ml de sangre desde la parte superior del tórax a la circulación esplácnica y las extremidades inferiores, lo que da como resultado una disminución del retorno venoso al corazón, el llenado ventricular y el volumen sistólico. Estos cambios provocan la descarga de los barorreceptores arteriales y el aumento de la actividad simpática, la vasoconstricción y la restauración del volumen sistólico y el gasto cardíaco.

En pacientes con POTS, se han propuesto múltiples mecanismos para explicar el aumento exagerado de la frecuencia cardíaca. La taquicardia ortostática podría ser un fenómeno compensatorio de la hipovolemia, alteración de la vasoconstricción mediada por el sistema simpático o aumento de la distensibilidad vascular. Este último podría inducir un cambio de líquido exagerado al ponerse de pie desde el tórax a la parte inferior del cuerpo. En función del mecanismo implicado se han descrito diferentes fenotipos de POTS: (i) POTS hipovolémico; (ii) POTS neuropáticos; y (iii) POTS asociados con Ehlers-Danlos y síndrome de hiperlaxitud articular (EDS/JHS). Es de destacar que existe una superposición en la fisiopatología de POTS con pacientes que tienen más de una etiología.

Además de los síntomas cardiovasculares, los pacientes con POTS experimentan síntomas gastrointestinales significativos, como náuseas, distensión abdominal, diarrea o incluso estreñimiento severo. Además, las comidas copiosas o ricas en carbohidratos exacerban la sensación de palpitaciones, debilidad y fatiga en estos pacientes.

Múltiples estudios han reportado la presencia de alteraciones en la motilidad gastrointestinal. Los datos agrupados de 352 pacientes reclutados de 6 estudios diferentes mostraron una prevalencia de náuseas, vómitos y dolor abdominal del 21 al 80 %. En cuatro de estos estudios que midieron la motilidad gástrica, encontraron una prevalencia del 43 % de vaciamiento gástrico rápido y una prevalencia del 20 % de vaciamiento gástrico retardado. Además, Al-Shekhlee et al. informó una alta prevalencia de alteración de la función sudomotora en los pacientes con POTS que informaron síntomas GI, lo que sugiere que la función simpática posganglionar anormal podría desempeñar un papel en la fisiopatología de estas anomalías GI.

Anteriormente definimos un subgrupo de pacientes con POTS en los que detectamos una neuropatía autonómica periférica parcial que afectaba principalmente a las extremidades inferiores (POTS neuropático). Estos sujetos habían disminuido el derrame de norepinefrina en respuesta a la activación simpática y volúmenes de sudor anormales y latencia prolongada detectada por el reflejo axónico sudomotor cuantitativo (QSART). Recientemente, Gibbons y Freeman (2013) fortalecieron la definición al proporcionar evidencia histológica de daño neuronal con la inclusión de biopsias de piel con tinción específica para la evaluación de sensibilidad y fibra densa autonómica.

En el POTS neuropático hay evidencia de alteración del tono vasomotor en diferentes lechos vasculares específicos, particularmente en la circulación esplácnica. Tani et al. informaron una reducción de la resistencia vascular esplácnica y un aumento en el flujo sanguíneo mesentérico en reposo, lo que proporciona evidencia de denervación esplácnica.

En resumen, existe evidencia de que la denervación simpática posganglionar es un subgrupo de pacientes con POTS. La definición más actual se basa en la presencia de una evaluación sudomotora y de sensibilidad anormal.

El sistema nervioso simpático (SNS) proporciona inervación a los ganglios entéricos, los músculos circulares de los esfínteres y la mucosa del estómago y los intestinos. El SNS también regula negativamente las funciones motoras y secretoras del tracto gastrointestinal (GI). Browning y Travagli (2014) informaron que la ausencia de inervación inhibidora simpática provoca una actividad excesiva y descoordinada en el tubo digestivo. Lo que indica que una regulación preservada del tracto GI del ANS (sistema nervioso autónomo) es crucial para el mantenimiento de la motilidad GI normal.

Además de regular la función motora, el SNS y el sistema nervioso parasimpático (SNP) regulan la secreción de péptidos GI posprandiales por parte de las células enteroendocrinas (EEC). Los EEC son los componentes de primera línea del eje Brain-Gut. Múltiples péptidos, como las incretinas (GLP-1, GLP-2, GIP) y PYY (péptido YY) son importantes para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Son secretados por un tipo diferente de EEC en el tracto GI. Antes de su absorción, los nutrientes en el lumen GI son estímulos importantes para la secreción de péptidos en el íleon en ratas, cerdos y humanos. Estos péptidos se secretan antes de que la mayor parte de la comida ingerida llegue al íleon, lo que sugiere la presencia de una vía neuronal/endocrina en el tracto GI.

En resumen, el SNS a través de la inervación del músculo liso intestinal; ENS (sistema nervioso entérico) y EEC regulan negativamente la función motora GI y la secreción de incretinas que afectan la homeostasis de la glucosa.

La evidencia de modelos animales mostró que cuando las ratas se sometieron a la extirpación de los ganglios mesentéricos autonómicos superiores que contienen principalmente neuronas del SNS y fueron desafiadas con una sonda de glucosa oral; la insulina plasmática y la secreción de péptido C aumentaron en comparación con los controles (ratas no ganglionectomizadas). Además, los niveles de glucosa fueron mucho más bajos en las ratas ganglionectomizadas, lo que sugiere que la inervación esplácnica del SNS desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. El aumento de la secreción de insulina y los niveles de péptido C en este modelo podría explicarse por un aumento en la liberación de hormonas incretinas. Estudios adicionales utilizando íleon de cobayo aislado (modelo in vitro) mostraron que la secreción de GLP-1 es inhibida por la estimulación del nervio SNS que está mediada por receptores adrenérgicos α.

En resumen, en ausencia de tono simpático en ENS y EEC, aumenta la secreción de incretinas, lo que puede causar niveles bajos de glucosa en plasma.

El objetivo de la presente propuesta es determinar la homeostasis de la glucosa, la motilidad GI y su asociación con los síntomas cardiovasculares y gastrointestinales en pacientes con POTS frente a controles sanos. Además, determinaremos las diferencias en estos resultados en pacientes con POTS con y sin evidencia de neuropatía de fibras simpáticas posganglionares.

La homeostasis de la glucosa se evaluará mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral modificada (OGTT). Además, evaluaremos los síntomas GI y la hemodinámica antes y después de la glucosa oral (en el minuto 0, 30, 60, 90 y 120). Los niveles plasmáticos de péptidos GI (GLP-1, GLP-2, PYY, glucagón, péptido C, insulina) se medirán en diferentes momentos después de la glucosa oral. El vaciamiento gástrico se evaluará mediante la prueba de absorción de paracetamol (AAT). El LPS (lipopolisacárido), LBP (proteína de unión a lipopolisacárido), sCD14 e I-FABP (proteína de unión a ácidos grasos) como marcadores de daño de las células GUT se medirán al inicio del estudio. En este estudio se utilizarán las siguientes técnicas:

1. Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT): en el caso de OGTT, los sujetos recibirán una solución de prueba lista para usar (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, EE. UU.) que contiene 75 g de glucosa disueltos en 300 ml de agua, inmediatamente después de la prueba de sangre en ayunas. muestreo. Se les indicará que beban la solución de prueba dentro de los 5 minutos. Se extraerán muestras de sangre a los 5, 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de beber la solución de prueba lista para usar. El vaciado gástrico se medirá mediante la prueba de absorción de paracetamol.
2. Prueba de absorción de acetaminofeno (AAT): Se administrará acetaminofeno (20 mg/kg) a los pacientes. El paracetamol sérico se determinará mediante inmunoensayo de polarización de fluorescencia. Este ensayo utiliza una curva de calibración de seis puntos y el límite de detección es de 4 µmol/L. El coeficiente de variación es inferior al 5%. La estimación de la tasa de vaciamiento gástrico se basó en las concentraciones séricas de paracetamol en las muestras de sangre recolectadas. Se aplicó un algoritmo que transforma las concentraciones séricas de paracetamol en estimaciones del vaciamiento gástrico. Este algoritmo se ajusta al metabolismo de primer paso, la distribución desigual y la tasa de eliminación individual, y proporciona estimaciones del porcentaje de comida que se vacía del estómago en función del tiempo.
3. Puntuación de síntomas gastrointestinales: El cuestionario de 2 páginas se basa en elementos de un cuestionario que ha sido validado con algunas modificaciones. El cuestionario contiene 17 preguntas sobre la frecuencia de los síntomas gastrointestinales que han sido molestos en los 6 meses anteriores. La frecuencia de cada síntoma se clasifica en una escala de Likert de siete puntos, desde ninguna molestia hasta una molestia muy grave.
4. Puntuación de los síntomas hemodinámicos: los síntomas hemodinámicos se medirán mediante la puntuación de síntomas POTS de Vanderbilt. Se les pedirá a los pacientes que califiquen la gravedad de 9 síntomas en una escala de 0 a 10 (donde 0 refleja la ausencia de síntomas). La suma de las puntuaciones en cada punto de tiempo se utilizará como medida de la carga de síntomas. Los 9 síntomas son: nubosidad mental, visión borrosa, dificultad para respirar, latidos cardíacos rápidos, temblores, molestias en el pecho, dolor de cabeza, mareos y náuseas. Este puntaje de síntomas ha sido utilizado previamente por nuestro centro, y los síntomas fueron elegidos porque reflejan las quejas comunes de los pacientes con POTS.
5. Niveles de glucosa e insulina: Los niveles de glucosa se medirán con un analizador de glucosa (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Mediciones de péptidos GI: el plasma designado para la medición de GLP-1 se complementará con aprotinina (1000 unidades de inactivación de calicreína (KIU)/ml) e inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 (20 μl/ml de plasma; Millipore, St. Charles, MO). La insulina plasmática, el péptido c, el glucagón, el GIP, el GLP-1 activo (7-37 y 7-36 amida), el péptido YY, el polipéptido pancreático y la leptina se midieron mediante inmunoensayos multiplex (Luminex, Millipore).