Желудочно-кишечные симптомы при синдроме постуральной ортостатической тахикардии (POTS-GUT)

Синдром постуральной тахикардии (СПОТ) — это инвалидизирующее состояние, которое в основном поражает молодых женщин репродуктивного возраста. Он характеризуется хроническими (> 6 месяцев) симптомами ортостатической непереносимости (сердцебиение, головокружение, помутнение зрения и помутнение сознания), которые возникают при принятии вертикального положения и улучшаются в положении лежа. Эти симптомы связаны с быстрым увеличением частоты сердечных сокращений (≥30 ударов в минуту), которое возникает в течение 10 минут после стояния. По оценкам, POTS затрагивает до 3 миллионов человек в Соединенных Штатах и ​​считается синдромом, а не отдельным заболеванием.

Патофизиология POTS сложна и связана с аномальной вегетативной адаптацией сердечно-сосудистой системы к постуральным изменениям. В нормальных условиях принятие вертикального положения не приводит к серьезным изменениям артериального давления из-за интеграции сложных вегетативных, циркуляторных и нейрогуморальных реакций. Вертикальное положение вызывает перемещение примерно 700 мл крови из верхних отделов грудной клетки во внутренние органы и нижние конечности, что приводит к уменьшению венозного возврата к сердцу, наполнения желудочков и ударного объема. Эти изменения вызывают разгрузку артериальных барорецепторов и повышение симпатической активности, сужение сосудов и восстановление ударного объема и сердечного выброса.

У пациентов с POTS было предложено несколько механизмов для объяснения чрезмерного увеличения частоты сердечных сокращений. Ортостатическая тахикардия может быть компенсаторным феноменом гиповолемии, нарушения симпатически-опосредованной вазоконстрикции или повышенной податливости сосудов. Последнее могло вызвать преувеличенный сдвиг жидкости при стоянии от грудной клетки к нижней части тела. В зависимости от задействованного механизма были описаны различные фенотипы POTS: (i) гиповолемический POTS; (ii) нейропатическая POTS; и (iii) POTS, связанные с синдромом Элерса-Данлоса и гипермобильностью суставов (EDS/JHS). Следует отметить, что патофизиология POTS частично совпадает с пациентами, имеющими более одной этиологии.

В дополнение к сердечно-сосудистым симптомам у пациентов с POTS наблюдаются значительные желудочно-кишечные симптомы, а именно тошнота, вздутие живота, диарея или даже тяжелые запоры. Кроме того, обильные приемы пищи или пища с высоким содержанием углеводов усугубляют ощущения сердцебиения, слабости и усталости у этих пациентов.

В многочисленных исследованиях сообщалось о наличии изменений моторики желудочно-кишечного тракта. Объединенные данные от 352 пациентов, набранных из 6 различных исследований, показали распространенность тошноты, рвоты и болей в животе от 21 до 80%. В четырех из этих исследований, в которых измерялась перистальтика желудка, они обнаружили, что 43% распространенность быстрого опорожнения желудка и 20% распространенность замедленного опорожнения желудка. Кроме того, Al-Shekhlee et al. сообщили о высокой распространенности нарушенной судомоторной функции у пациентов с СПОТ, которые сообщили о желудочно-кишечных симптомах, предполагая, что аномальная постганглионарная симпатическая функция может играть роль в патофизиологии этих желудочно-кишечных аномалий.

Ранее мы определили подгруппу пациентов с POTS, у которых мы обнаружили частичную периферическую вегетативную невропатию, в первую очередь поражающую нижние конечности (нейропатическая POTS). У этих субъектов было снижено распространение норадреналина в ответ на симпатическую активацию и аномальные объемы пота и длительная латентность, обнаруженная с помощью количественного судомоторного аксонного рефлекса (QSART). Недавно Gibbons and Freeman (2013) усилили это определение, предоставив гистологические доказательства повреждения нейронов с включением биопсии кожи со специфическим окрашиванием плотных вегетативных волокон и оценкой чувствительности.

При нейропатической СПОТ имеются признаки нарушения вазомоторного тонуса в различных специфических сосудах, в частности во внутреннем кровообращении. Тани и др. сообщили о снижении внутреннего сопротивления сосудов и увеличении брыжеечного кровотока в покое, что свидетельствует о денервации внутренних органов.

Таким образом, есть данные о постганглионарной симпатической денервации у пациентов с СПОТ. Самые современные определения основаны на наличии аномальной судомоторной и оценке чувствительности.

Симпатическая нервная система (СНС) обеспечивает иннервацию кишечных ганглиев, круговых мышц сфинктеров, слизистой оболочки желудка и кишечника. СНС также негативно регулируют моторную и секреторную функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Browning and Travagli (2014) сообщили, что отсутствие симпатической тормозной иннервации вызывает чрезмерную и нескоординированную активность в желудочно-кишечном тракте. Это указывает на то, что сохранная регуляция ВНС (вегетативной нервной системы) желудочно-кишечного тракта имеет решающее значение для поддержания нормальной моторики ЖКТ.

Помимо регуляции двигательной функции, СНС и парасимпатическая нервная система (ПНС) регулируют постпрандиальную секрецию пептидов ЖКТ энтероэндокринными клетками (ЭЭК). EEC являются компонентами первой линии оси мозг-кишка. Множественные пептиды, такие как инкретины (GLP-1, GLP-2, GIP) и PYY (пептид YY), важны для поддержания гомеостаза глюкозы. Они секретируются другим типом EEC в желудочно-кишечном тракте. До их всасывания питательные вещества в просвете ЖКТ являются важными стимулами для секреции пептидов в подвздошной кишке у крыс, свиней и людей. Эти пептиды секретируются до того, как большая часть проглоченной пищи достигает подвздошной кишки, что предполагает наличие нейронального/эндокринного пути в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, СНС иннервирует гладкие мышцы кишечника; ENS (энтеральная нервная система) и EECs негативно регулируют двигательную функцию ЖКТ и секрецию инкретинов, которые влияют на гомеостаз глюкозы.

Данные, полученные на животных моделях, показали, что, когда у крыс удаляли верхние вегетативные мезентериальные ганглии, которые содержат в основном нейроны СНС, и им вводили перорально глюкозу; уровень инсулина в плазме и секреция С-пептида были повышены по сравнению с контрольной группой (крысы без ганглионэктомии). Кроме того, уровни глюкозы были намного ниже у крыс с ганглиоэктомией, что позволяет предположить, что иннервация внутренних органов СНС играет критическую роль в поддержании гомеостаза глюкозы. Повышение уровня секреции инсулина и С-пептида в этой модели можно объяснить увеличением высвобождения гормонов инкретина. Дополнительные исследования с использованием изолированной подвздошной кишки морской свинки (модель in vitro) показали, что секреция GLP-1 ингибируется стимуляцией нервов СНС, опосредованной α-адренергическими рецепторами.

Таким образом, при отсутствии симпатического тонуса на ЭНС и ЭЭК увеличивается секреция инкретинов, что может привести к снижению уровня глюкозы в плазме.

Основное внимание в настоящем предложении уделяется определению гомеостаза глюкозы, перистальтики ЖКТ и их связи с желудочно-кишечными и сердечно-сосудистыми симптомами у пациентов с СПОТ по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, мы определим различия в этих исходах у пациентов с POTS с признаками постганглионарной нейропатии симпатических волокон и без них.

Гомеостаз глюкозы будет оцениваться с помощью модифицированного перорального теста на толерантность к глюкозе (ПГТТ). Кроме того, мы оценим желудочно-кишечные симптомы и гемодинамику до и после приема внутрь глюкозы (на 0, 30, 60, 90 и 120 минуте). Уровни пептидов GI в плазме (GLP-1, GLP-2, PYY, глюкагон, С-пептид, инсулин) будут измеряться в различные моменты времени после перорального приема глюкозы. Опорожнение желудка будет оцениваться с помощью теста на абсорбцию ацетаминофена (ААТ). LPS (липополисахарид), LBP (белок, связывающий липополисахарид), sCD14 и I-FABP (белок, связывающий жирные кислоты) в качестве маркеров повреждения клеток ЖКТ будут измеряться на исходном уровне. В данном исследовании будут использоваться следующие техники:

1. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ): в случае ПГТТ испытуемым будет дан готовый к использованию тестовый раствор (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, США), содержащий 75 г глюкозы, растворенной в 300 мл воды, сразу после взятия крови натощак. выборка. Им будет предложено выпить тестовый раствор в течение 5 минут. Образцы крови берут через 5, 10, 15, 30, 60, 90 и 120 минут после употребления готового к употреблению тестового раствора. Опорожнение желудка будет измеряться тестом на абсорбцию ацетаминофена.
2. Тест на абсорбцию ацетаминофена (ААТ): пациентам будет даваться ацетаминофен (20 мг/кг). Содержание ацетаминофена в сыворотке определяют иммуноанализом с поляризацией флуоресценции. В этом анализе используется шеститочечная калибровочная кривая, а предел обнаружения составляет 4 мкмоль/л. Коэффициент вариации менее 5%. Оценка скорости опорожнения желудка была основана на концентрации ацетаминофена в сыворотке собранных образцов крови. Был применен алгоритм, который преобразует концентрацию парацетамола в сыворотке в оценки опорожнения желудка. Этот алгоритм корректирует метаболизм при первом прохождении, неравномерное распределение и индивидуальную скорость элиминации, а также обеспечивает оценку процента еды, опорожняемой из желудка, в зависимости от времени.
3. Оценка желудочно-кишечных симптомов: 2-страничный вопросник основан на элементах вопросника, которые были проверены с некоторыми изменениями. Анкета содержит 17 вопросов о частоте желудочно-кишечных симптомов, которые беспокоили в течение предшествующих 6 месяцев. Частота каждого симптома оценивается по семибалльной шкале Лайкерта от отсутствия дискомфорта до очень сильного дискомфорта.
4. Оценка гемодинамических симптомов: Гемодинамические симптомы будут оцениваться с использованием шкалы симптомов Vanderbilt POTS. Пациентов попросят оценить тяжесть 9 симптомов по шкале от 0 до 10 (где 0 означает отсутствие симптомов). Сумма баллов в каждый момент времени будет использоваться в качестве меры бремени симптомов. 9 симптомов: помутнение сознания, нечеткое зрение, одышка, учащенное сердцебиение, дрожь, дискомфорт в груди, головная боль, головокружение и тошнота. Эта шкала симптомов ранее использовалась нашим центром, и симптомы были выбраны, поскольку они отражают распространенные жалобы пациентов с POTS.
5. Уровни глюкозы и инсулина: Уровни глюкозы будут измеряться с помощью анализатора глюкозы (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Измерения пептидов ЖКТ: плазма, предназначенная для измерения GLP-1, будет дополнена апротинином (1000 единиц инактивации калликреина (KIU)/мл) и ингибитором дипептидилпептидазы-4 (20 мкл/мл плазмы; Millipore, Сент-Чарльз, Миссури). Инсулин плазмы, с-пептид, глюкагон, GIP, активный GLP-1 (амид 7-37 и 7-36), пептид YY, панкреатический полипептид и лептин измеряли с помощью мультиплексных иммуноанализов (Luminex, Millipore).