Gastrointestinální příznaky u syndromu posturální ortostatické tachykardie (POTS-GUT)

Syndrom posturální tachykardie (POTS) je invalidizující stav, který většinou postihuje mladé ženy v reprodukčním věku. Je charakterizována chronickými (> 6 měsíců) symptomy ortostatické intolerance (palpitace, točení hlavy, rozmazané vidění a mentální zakalení), které se spouští zaujetím vzpřímené polohy a které se zlepšily po ulehnutí. Tyto příznaky jsou spojeny s rychlým zvýšením srdeční frekvence (≥30 tepů/min), ke kterému dochází během 10 minut po postavení. Odhaduje se, že POTS postihuje až 3 miliony lidí ve Spojených státech a je považován spíše za syndrom než za jednu nemoc.

Patofyziologie POTS je komplexní a souvisí s abnormální kardiovaskulární autonomní adaptací na posturální změny. Za normálních podmínek nevede vzpřímené držení těla k velkým změnám krevního tlaku v důsledku integrace komplexních autonomních, oběhových a neurohumorálních odpovědí. Vzpřímený postoj vyvolal přesun tekutiny o přibližně 700 ml krve z horní části hrudníku do splanchnického oběhu a dolních končetin, což má za následek snížení žilního návratu do srdce, plnění komor a tepový objem. Tyto změny způsobují odlehčení arteriálních baroreceptorů a zvýšení aktivity sympatiku, vazokonstrikci a obnovení tepového objemu a srdečního výdeje.

U pacientů s POTS bylo navrženo několik mechanismů k vysvětlení přehnaného zvýšení srdeční frekvence. Ortostatická tachykardie může být kompenzačním jevem k hypovolémii, zhoršené vazokonstrikci zprostředkované sympatikem nebo zvýšené vaskulární poddajnosti. Pozdější by mohla vyvolat přehnaný přesun tekutiny při postavení z hrudníku do spodní části těla. V závislosti na použitém mechanismu byly popsány různé fenotypy POTS: (i) hypovolemické POTS; (ii) neuropatické POTS; a (iii) POTS spojené s Ehlers-Danlos a syndromem kloubní hypermobility (EDS/JHS). Je třeba poznamenat, že dochází k překrývání v patofyziologii POTS u pacientů s více než jednou etiologií.

Kromě kardiovaskulárních příznaků se u pacientů s POTS objevují významné gastrointestinální příznaky, jako je nevolnost, nadýmání, průjem nebo dokonce těžká zácpa. Navíc velká jídla nebo jídla s vysokým obsahem sacharidů u těchto pacientů zhoršují pocity bušení srdce, slabosti a únavy.

Mnoho studií uvádí přítomnost změn v gastrointestinální motilitě. Shromážděné údaje od 352 pacientů z 6 různých studií ukázaly 21-80% prevalenci nevolnosti, zvracení a bolesti břicha. Ve čtyřech z těchto studií, které měřily motilitu žaludku, zjistili, že 43% prevalence rychlého vyprazdňování žaludku a 20% prevalence opožděného vyprazdňování žaludku. Dále Al-Shekhlee et al. zaznamenali vysokou prevalenci zhoršené sudomotorické funkce u pacientů s POTS, kteří hlásili GI symptomy, což naznačuje, že abnormální postgangliová sympatická funkce by mohla hrát roli v patofyziologii těchto GI abnormalit.

Již dříve jsme definovali podskupinu pacientů s POTS, u kterých jsme detekovali parciální periferní autonomní neuropatii postihující primárně dolní končetiny (neuropatický POTS). Tyto subjekty měly snížený přelévání norepinefrinu v reakci na aktivaci sympatiku a abnormální objemy potu a prodlouženou latenci detekovanou kvantitativním sudomotorickým axonovým reflexem (QSART). Gibbons a Freeman (2013) nedávno posílili definici tím, že poskytli histologický důkaz poškození neuronů se zahrnutím kožních biopsií se specifickým barvením pro autonomní husté vlákno a posouzení citlivosti.

U neuropatických POTS je prokázáno zhoršení vazomotorického tonu v různém specifickém cévním řečišti, zejména splanchnické cirkulaci. Tani a kol. uvedli sníženou splanchnickou vaskulární rezistenci a zvýšení klidového mezenterického průtoku krve, což je důkazem splanchnické denervace.

Stručně řečeno, existují důkazy o postgangliové denervaci sympatiku jako podskupině pacientů s POTS. Nejaktuálnější definice jsou založeny na přítomnosti abnormální sudomotoriky a hodnocení citlivosti.

Sympatický nervový systém (SNS) zajišťuje inervaci enterálních ganglií, cirkulárních svalů svěračů a sliznice žaludku a střev. SNS také negativně reguluje motorické a sekreční funkce gastrointestinálního (GI) traktu. Browning a Travagli (2014) uvedli, že absence sympatické inhibiční inervace způsobuje nadměrnou a nekoordinovanou aktivitu v GI traktu. Naznačuje, že zachovaná regulace ANS (autonomní nervový systém) GI traktu je zásadní pro udržení normální GI motility.

Kromě regulace motorické funkce reguluje SNS a parasympatický nervový systém (PNS) postprandiální sekreci GI peptidů enteroendokrinními buňkami (EEC). EEC jsou komponenty první linie osy Brain-Gut. Mnohočetné peptidy, jako jsou inkretiny (GLP-1, GLP-2, GIP) a PYY (peptid YY), jsou důležité pro udržení homeostázy glukózy. Jsou vylučovány jiným typem EEC v GI traktu. Před jejich absorpcí jsou živiny v GI lumen důležitými stimuly pro sekreci peptidů v ileu u potkanů, prasat a lidí. Tyto peptidy jsou vylučovány dříve, než se většina požitého jídla dostane do ilea, což naznačuje přítomnost neuronální/endokrinní dráhy v GI traktu.

Stručně řečeno, SNS prostřednictvím inervace hladkého svalstva střeva; ENS (enterický nervový systém) a EEC negativně regulují motorickou funkci GI a sekreci inkretinů, které ovlivňují homeostázu glukózy.

Důkazy ze zvířecích modelů ukázaly, že když krysy podstoupily odstranění vyšších autonomních mezenterických ganglií, které obsahují většinou neurony SNS, a byly stimulovány orální glukózou; plazmatická sekrece inzulínu a C-peptidu byla zvýšena ve srovnání s kontrolami (krysy bez ganglionektomie). Kromě toho byly hladiny glukózy mnohem nižší u krys po ganglionektomii, což naznačuje, že splanchnická inervace SNS hraje kritickou roli při udržování homeostázy glukózy. Zvýšenou sekreci inzulínu a hladiny C-peptidu v tomto modelu lze vysvětlit zvýšením hormonálního uvolňování inkretinů. Další studie s použitím izolovaného ilea morčete (model in vitro) ukázaly, že sekrece GLP-1 je inhibována stimulací nervů SNS, která je zprostředkována α-adrenergními receptory.

Stručně řečeno, při absenci sympatického tonu na ENS a EEC se sekrece inkretinů zvyšuje, což může způsobit nízké hladiny glukózy v plazmě.

Předmětem tohoto návrhu je stanovení glukózové homeostázy, GI motility a jejich asociace s GI a kardiovaskulárními symptomy u pacientů s POTS oproti zdravým kontrolám. Dále určíme rozdíly v těchto výsledcích u pacientů s POTS s průkazem postgangliové neuropatie sympatických vláken a bez něj.

Glukózová homeostáza bude hodnocena modifikovaným orálním glukózovým tolerančním testem (OGTT). Kromě toho zhodnotíme GI symptomy a hemodynamiku před a po perorálním podání glukózy (v minutě 0, 30, 60, 90 a 120). Plazmatické hladiny GI peptidů (GLP-1, GLP-2, PYY, glukagon, C-peptid, inzulín) budou měřeny v různých časových bodech po perorálním podání glukózy. Vyprázdnění žaludku bude hodnoceno acetaminofenovým absorpčním testem (AAT). LPS (lipopolysacharid), LBP (protein vázající lipopolysacharidy), sCD14 a I-FABP (protein vázající mastné kyseliny) jako markery poškození buněk GUT budou měřeny na začátku. V této studii budou použity následující techniky:

1. Orální glukózový toleranční test (OGTT): V případě OGTT bude subjektům ihned po nalačno podán testovací roztok (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) obsahující 75 g glukózy rozpuštěné ve 300 ml vody. vzorkování. Budou instruováni, aby vypili testovací roztok do 5 minut. Vzorky krve budou odebrány 5, 10, 15, 30, 60, 90 a 120 minut po vypití testovacího roztoku připraveného k použití. Vyprázdnění žaludku bude měřeno testem absorpce acetaminofenu.
2. Absorpční test acetaminofenu (AAT): Pacientům bude podán acetaminofen (20 mg/kg). Sérový acetaminofen bude stanoven fluorescenční polarizační imunoanalýzou. Tento test používá šestibodovou kalibrační křivku a detekční limit je 4 µmol/l. Variační koeficient je menší než 5 %. Odhad rychlosti vyprazdňování žaludku byl založen na sérových koncentracích acetaminofenu v odebraných vzorcích krve. Byl použit algoritmus, který transformuje sérové ​​koncentrace paracetamolu na odhady vyprazdňování žaludku. Tento algoritmus upravuje metabolismus prvního průchodu, nerovnoměrnou distribuci a individuální rychlost eliminace a poskytuje odhady procenta jídla vyprázdněného ze žaludku jako funkci času.
3. Bodování gastrointestinálních symptomů: 2stránkový dotazník je založen na prvcích z dotazníku, které byly validovány s určitými úpravami. Dotazník obsahuje 17 otázek o frekvenci GI příznaků, které byly v předchozích 6 měsících nepříjemné. Frekvence každého symptomu je hodnocena na sedmibodové Likertově stupnici od žádného nepohodlí po velmi vážné nepohodlí.
4. Bodování hemodynamických symptomů: Hemodynamické symptomy budou měřeny pomocí skóre symptomů Vanderbilt POTS. Pacienti budou požádáni, aby ohodnotili závažnost 9 příznaků na stupnici 0-10 (přičemž 0 odráží nepřítomnost příznaků). Součet skóre v každém časovém bodě bude použit jako míra zátěže symptomů. Těchto 9 příznaků je: mentální zákal, rozmazané vidění, dušnost, rychlý srdeční tep, třes, nepohodlí na hrudi, bolest hlavy, točení hlavy a nevolnost. Toto skóre symptomů již dříve používalo naše centrum a symptomy byly vybrány tak, aby odrážely běžné stížnosti pacientů s POTS.
5. Hladiny glukózy a inzulínu: Hladiny glukózy budou měřeny analyzátorem glukózy (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Měření GI peptidů: Plazma určená pro měření GLP-1 bude doplněna o aprotinin (1 000 jednotek inaktivace kalikreinu (KIU)/ml) a inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (20 μl/ml plazmy; Millipore, St. Charles, MO). Plazmatický inzulín, c-peptid, glukagon, GIP, aktivní GLP-1 (7-37 a 7-36 amid), peptid YY, pankreatický polypeptid a leptin byly měřeny multiplexními imunotesty (Luminex, Millipore).