Sintomi gastrointestinali nella sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS-GUT)

La sindrome da tachicardia posturale (POTS) è una condizione invalidante che colpisce soprattutto le giovani donne in età riproduttiva. È caratterizzata da sintomi di intolleranza ortostatica cronica (>6 mesi) (palpitazioni, stordimento, visione offuscata e annebbiamento mentale) innescati dall'assunzione di una postura eretta e che migliorano con la posizione sdraiata. Questi sintomi sono associati a un rapido aumento della frequenza cardiaca (≥30 bpm) che si verifica entro 10 minuti dalla posizione eretta. Si stima che la POTS colpisca fino a 3 milioni di persone negli Stati Uniti ed è considerata una sindrome piuttosto che una singola malattia.

La fisiopatologia della POTS è complessa ed è correlata all'adattamento autonomo cardiovascolare anormale ai cambiamenti posturali. In condizioni normali, l'assunzione di una postura eretta non comporta grandi variazioni della pressione arteriosa a causa dell'integrazione di complesse risposte autonomiche, circolatorie e neuroumorali. La postura eretta ha indotto uno spostamento di fluidi di circa 700 ml di sangue dalla parte superiore del torace alla circolazione splancnica e agli arti inferiori, che si traduce in una diminuzione del ritorno venoso al cuore, del riempimento ventricolare e della gittata sistolica. Questi cambiamenti causano lo scarico dei barocettori arteriosi e l'aumento dell'attività simpatica, la vasocostrizione e il ripristino della gittata sistolica e della gittata cardiaca.

Nei pazienti POTS, sono stati proposti molteplici meccanismi per spiegare l'aumento esagerato della frequenza cardiaca. La tachicardia ortostatica potrebbe essere un fenomeno compensatorio dell'ipovolemia, della ridotta vasocostrizione simpatica mediata o dell'aumentata compliance vascolare. Quest'ultimo potrebbe indurre un esagerato spostamento di fluidi stando in piedi dal torace alla parte inferiore del corpo. A seconda del meccanismo coinvolto, sono stati descritti diversi fenotipi POTS: (i) POTS ipovolemici; (ii) POTS neuropatico; e (iii) POTS associato a Ehlers-Danlos e sindrome da ipermobilità articolare (EDS/JHS). Da notare, c'è una sovrapposizione nella fisiopatologia della POTS con pazienti che hanno più di un'eziologia.

Oltre ai sintomi cardiovascolari, i pazienti con POTS manifestano significativi sintomi gastrointestinali come nausea, gonfiore, diarrea o anche grave stitichezza. Inoltre, pasti abbondanti o ricchi di carboidrati esacerbano la sensazione di palpitazioni, debolezza e affaticamento in questi pazienti.

Diversi studi hanno riportato la presenza di alterazioni della motilità gastrointestinale. I dati aggregati di 352 pazienti reclutati da 6 diversi studi hanno mostrato una prevalenza del 21-80% di nausea, vomito e dolore addominale. In quattro di questi studi che hanno misurato la motilità gastrica, hanno riscontrato una prevalenza del 43% di svuotamento gastrico rapido e una prevalenza del 20% di svuotamento gastrico ritardato. Inoltre, Al-Shekhlee et al. riportato un'alta prevalenza di compromissione della funzione sudomotoria nei pazienti POTS che hanno riportato sintomi gastrointestinali suggerendo che una funzione simpatica post-gangliare anomala potrebbe svolgere un ruolo nella fisiopatologia di queste anomalie gastrointestinali.

In precedenza abbiamo definito un sottogruppo di pazienti POTS in cui abbiamo rilevato una neuropatia autonomica periferica parziale che colpisce principalmente gli arti inferiori (POTS neuropatico). Questi soggetti presentavano una diminuzione dello spillover di norepinefrina in risposta all'attivazione simpatica e volumi di sudore anormali e una latenza prolungata rilevata dal riflesso quantitativo sudomotor axon (QSART). Recentemente, Gibbons e Freeman (2013) rafforzano la definizione fornendo prove istologiche di danno neuronale con l'inclusione di biopsie cutanee con colorazione specifica per la fibra densa autonomica e la valutazione della sensibilità.

Nella POTS neuropatica vi è evidenza di alterazione del tono vasomotorio in diversi letti vascolari specifici, in particolare nella circolazione splancnica. Tani et al. riportato una ridotta resistenza vascolare splancnica e un aumento del flusso sanguigno mesenterico a riposo fornendo evidenza di denervazione splancnica.

In sintesi, ci sono prove di denervazione simpatica post-gangliare in un sottogruppo di pazienti con POTS. La definizione più attuale si basa sulla presenza di anomalie sudomotorie e sulla valutazione della sensibilità.

Il sistema nervoso simpatico (SNS) fornisce l'innervazione ai gangli enterici, ai muscoli circolari degli sfinteri e alla mucosa dello stomaco e dell'intestino. Il SNS regola negativamente anche le funzioni motorie e secretorie del tratto gastrointestinale (GI). Browning e Travagli (2014) hanno riferito che l'assenza di innervazione inibitoria simpatica provoca un'attività eccessiva e scoordinata nel tratto gastrointestinale. Indicando che una regolazione conservata del SNA (sistema nervoso autonomo) del tratto gastrointestinale è cruciale per il mantenimento della normale motilità gastrointestinale.

Oltre a regolare la funzione motoria, il SNS e il sistema nervoso parasimpatico (PNS) regolano la secrezione di peptidi gastrointestinali postprandiali da parte delle cellule enteroendocrine (EEC). Gli EEC sono i componenti di prima linea dell'asse Brain-Gut. Più peptidi, come le incretine (GLP-1, GLP-2, GIP) e PYY (peptide YY) sono importanti per il mantenimento dell'omeostasi del glucosio. Sono secreti da un diverso tipo di EEC nel tratto gastrointestinale. Prima del loro assorbimento, i nutrienti nel lume gastrointestinale sono stimoli importanti per la secrezione di peptidi nell'ileo nei ratti, nei maiali e nell'uomo. Questi peptidi vengono secreti prima che la maggior parte del pasto ingerito raggiunga l'ileo, suggerendo la presenza di una via neuronale/endocrina nel tratto gastrointestinale.

In sintesi, il SNS attraverso l'innervazione della muscolatura liscia intestinale; ENS (sistema nervoso enterico) e EEC regolano negativamente la funzione motoria gastrointestinale e la secrezione di incretine che influiscono sull'omeostasi del glucosio.

Le prove da modelli animali hanno mostrato che quando i ratti sono stati sottoposti alla rimozione dei gangli mesenterici autonomici superiori che contengono principalmente neuroni SNS e sono stati sfidati con una sonda gastrica orale di glucosio; la secrezione plasmatica di insulina e peptide C era aumentata rispetto ai controlli (ratti non ganglionectomizzati). Inoltre, i livelli di glucosio erano molto più bassi nei ratti ganglionectomizzati, suggerendo che l'innervazione splancnica del SNS svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'omeostasi del glucosio. L'aumento della secrezione di livelli di insulina e peptide C in questo modello potrebbe essere spiegato da un aumento del rilascio ormonale di incretina. Ulteriori studi sull'ileo di cavia isolato (modello in vitro) hanno dimostrato che la secrezione di GLP-1 è inibita dalla stimolazione del nervo SNS che è mediata dai recettori α-adrenergici.

Riassumendo, in assenza di tono simpatico su ENS e EEC aumenta la secrezione di incretine che può causare bassi livelli di glucosio plasmatico.

L'obiettivo della presente proposta è determinare l'omeostasi del glucosio, la motilità gastrointestinale e la loro associazione con i sintomi gastrointestinali e cardiovascolari nei pazienti con POTS rispetto ai controlli sani. Inoltre, determineremo le differenze in questi risultati nei pazienti POTS con e senza evidenza di neuropatia delle fibre simpatiche postgangliari.

L'omeostasi del glucosio sarà valutata mediante un test di tolleranza al glucosio orale modificato (OGTT). Inoltre, valuteremo i sintomi gastrointestinali e l'emodinamica prima e dopo il glucosio orale (al minuto 0, 30, 60, 90 e 120). I livelli plasmatici dei peptidi gastrointestinali (GLP-1, GLP-2, PYY, glucagone, peptide C, insulina) saranno misurati in diversi momenti dopo il glucosio orale. Lo svuotamento gastrico sarà valutato mediante test di assorbimento dell'acetaminofene (AAT). LPS (lipopolisaccaride), LBP (proteina legante i lipopolisaccaridi), sCD14 e I-FABP (proteina legante gli acidi grassi) come marcatori di danno cellulare GUT saranno misurati al basale. In questo studio verranno utilizzate le seguenti tecniche:

1. Test orale di tolleranza al glucosio (OGTT): nel caso di OGTT, ai soggetti verrà fornita una soluzione di test pronta per l'uso (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) contenente 75 g di glucosio disciolto in 300 mL di acqua, immediatamente dopo il sangue a digiuno campionamento. Saranno istruiti a bere la soluzione di prova entro 5 minuti. I campioni di sangue verranno prelevati a 5, 10, 15, 30, 60, 90 e 120 minuti dopo aver bevuto la soluzione di prova pronta per l'uso. Lo svuotamento gastrico sarà misurato mediante test di assorbimento del paracetamolo.
2. Test di assorbimento dell'acetaminofene (AAT): ai pazienti verrà somministrato paracetamolo (20 mg/kg). Il paracetamolo sierico sarà determinato mediante saggio immunologico di polarizzazione della fluorescenza. Questo test utilizza una curva di calibrazione a sei punti e il limite di rilevamento è di 4 µmol/L. Il coefficiente di variazione è inferiore al 5%. La stima del tasso di svuotamento gastrico era basata sulle concentrazioni sieriche di paracetamolo nei campioni di sangue raccolti. È stato applicato un algoritmo che trasforma le concentrazioni sieriche di paracetamolo in stime dello svuotamento gastrico. Questo algoritmo regola il metabolismo di primo passaggio, la distribuzione ineguale e il tasso individuale di eliminazione e fornisce stime per la percentuale di pasto svuotato dallo stomaco in funzione del tempo.
3. Punteggio dei sintomi gastrointestinali: il questionario di 2 pagine si basa su elementi di un questionario che sono stati convalidati con alcune modifiche. Il questionario contiene 17 domande sulla frequenza dei sintomi gastrointestinali che sono stati fastidiosi nei 6 mesi precedenti. La frequenza di ciascun sintomo è valutata su una scala Likert a sette punti da nessun disagio a disagio molto grave.
4. Punteggio dei sintomi emodinamici: i sintomi emodinamici saranno misurati utilizzando il Vanderbilt POTS Symptom Score. Ai pazienti verrà chiesto di valutare la gravità di 9 sintomi su una scala da 0 a 10 (con 0 che riflette un'assenza di sintomi). La somma dei punteggi in ogni punto temporale verrà utilizzata come misura del carico dei sintomi. I 9 sintomi sono: annebbiamento mentale, visione offuscata, mancanza di respiro, battito cardiaco accelerato, tremori, fastidio al torace, mal di testa, stordimento e nausea. Questo punteggio dei sintomi è stato precedentemente utilizzato dal nostro centro e i sintomi sono stati scelti in quanto riflettono i reclami comuni dei pazienti con POTS.
5. Livelli di glucosio e insulina: i livelli di glucosio saranno misurati con un analizzatore di glucosio (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Misurazioni dei peptidi gastrointestinali: il plasma designato per la misurazione del GLP-1 sarà integrato con aprotinina (1.000 unità di inattivazione della callicreina (KIU)/ml) e inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (20 μl/ml di plasma; Millipore, St. Charles, MO). L'insulina plasmatica, il c-peptide, il glucagone, il GIP, il GLP-1 attivo (7-37 e 7-36 ammide), il peptide YY, il polipeptide pancreatico e la leptina sono stati misurati mediante saggi immunologici multiplex (Luminex, Millipore).