Gastrointestinale symptomer ved posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS-GUT)

Posturalt takykardisyndrom (POTS) er en invaliderende tilstand, der for det meste rammer unge kvinder i deres reproduktive alder. Det er karakteriseret ved kroniske (>6 måneder) ortostatiske intolerancesymptomer (palpitation, svimmelhed, sløret syn og mental uklarhed), der udløses ved at antage en oprejst stilling, og som forbedres ved liggende stilling. Disse symptomer er forbundet med en hurtig stigning i hjertefrekvensen (≥30 slag i minuttet), som opstår inden for 10 minutter, når du står op. POTS anslås at påvirke op til 3 millioner mennesker i USA og betragtes som et syndrom snarere end en enkelt sygdom.

Patofysiologien af ​​POTS er kompleks og er relateret til unormal kardiovaskulær autonom tilpasning til posturale ændringer. Under normale forhold resulterer antagelsen af ​​oprejst stilling ikke i større ændringer i blodtrykket på grund af integrationen af ​​komplekse autonome, kredsløbs- og neurohumorale reaktioner. Opretstående stilling inducerede et væskeskifte på ca. 700 ml blod fra den øvre thorax til det splanchniske kredsløb og underekstremiteter, hvilket resulterer i et fald i venøs tilbagevenden til hjertet, ventrikulær fyldning og slagvolumen. Disse ændringer forårsager aflastning af de arterielle baroreceptorer og stigning i sympatisk aktivitet, vasokonstriktion og genopretning af slagvolumen og hjertevolumen.

Hos POTS-patienter er flere mekanismer blevet foreslået for at forklare den overdrevne stigning i hjertefrekvensen. Den ortostatiske takykardi kan være et kompenserende fænomen til hypovolæmi, svækket sympatisk-medieret vasokonstriktion eller øget vaskulær compliance. Det senere kunne fremkalde et overdrevet væskeskift ved stående fra thorax til underkrop. Afhængigt af den involverede mekanisme er forskellige POTS-fænotyper blevet beskrevet: (i) hypovolæmisk POTS; (ii) neuropatiske POTS; og (iii) POTS forbundet med Ehlers-Danlos og ledhypermobilitetssyndrom (EDS/JHS). Det skal bemærkes, at der er overlapning i patofysiologien af ​​POTS med patienter, der har mere end én ætiologi.

Ud over de kardiovaskulære symptomer oplever patienter med POTS betydelige gastrointestinale symptomer, nemlig kvalme, oppustethed, diarré eller endda alvorlig forstoppelse. Ydermere forværrer store måltider eller højt kulhydratmåltider følelsen af ​​hjertebanken, svaghed og træthed hos disse patienter.

Flere undersøgelser har rapporteret tilstedeværelsen af ​​ændringer i den gastrointestinale motilitet. Samlede data fra 352 patienter rekrutteret fra 6 forskellige undersøgelser viste 21-80 % prævalens af kvalme, opkastning og mavesmerter. I fire af disse undersøgelser, der målte gastrisk motilitet, fandt de, at 43 % forekomst af hurtig gastrisk tømning og 20 % forekomst af forsinket gastrisk tømning. Endvidere har Al-Shekhlee et al. rapporterede en høj forekomst af svækket sudomotorisk funktion hos POTS-patienter, der rapporterede GI-symptomer, hvilket tyder på, at unormal postganglionisk sympatisk funktion kunne spille en rolle i patofysiologien af ​​disse GI-abnormiteter.

Vi har tidligere defineret en undergruppe af POTS-patienter, hvor vi opdagede en delvis perifer autonom neuropati, der primært rammer nedre ekstremiteter (neuropatisk POTS). Disse forsøgspersoner havde nedsat noradrenalin-udslip som reaktion på sympatisk aktivering og unormale svedvolumener og forlænget latenstid påvist ved kvantitativ sudomotorisk axonrefleks (QSART). For nylig styrker Gibbons og Freeman (2013) definitionen ved at give histologiske beviser for neuronal skade med inddragelse af hudbiopsier med specifik farvning til autonom tæt fiber og følsomhedsvurdering.

Ved Neuropatisk POTS er der tegn på nedsat vasomotorisk tonus i forskellige specifikke vaskulære lejer, især splanchnic cirkulationen. Tani et al. rapporterede reduceret splanchnisk vaskulær modstand og stigning i hvilende mesenterisk blodgennemstrømning, hvilket gav tegn på splanchnisk denervering.

Sammenfattende er der tegn på, at postganglionisk sympatisk denervering er en undergruppe af patienter med POTS. Den mest aktuelle definition er baseret på tilstedeværelsen af ​​unormal sudomotorisk og følsomhedsvurdering.

Det sympatiske nervesystem (SNS) giver innervation til de enteriske ganglier, de cirkulære muskler i lukkemusklerne og slimhinden i maven og tarmene. SNS regulerer også negativt de motoriske og sekretoriske funktioner i mave-tarmkanalen (GI). Browning og Travagli (2014) rapporterede, at fraværet af sympatisk inhiberende innervation forårsager overdreven og ukoordineret aktivitet i mave-tarmkanalen. Indikerer, at en bevaret ANS (autonomt nervesystem) regulering af GI-kanalen er afgørende for opretholdelsen af ​​normal GI-motilitet.

Ud over at regulere den motoriske funktion regulerer SNS og det parasympatiske nervesystem (PNS) den postprandiale GI-peptidsekretion fra enteroendokrine celler (EEC). EEC'er er de første komponenter i hjerne-tarm-aksen. Flere peptider, såsom inkretiner (GLP-1, GLP-2, GIP) og PYY (peptid YY) er vigtige for opretholdelsen af ​​glucosehomeostase. De udskilles af en anden type EEC i mave-tarmkanalen. Forud for deres absorption er næringsstoffer i GI-lumen vigtige stimuli til peptidsekretion i ileum hos rotter, grise og mennesker. Disse peptider udskilles før størstedelen af ​​indtaget måltid når til ileum, hvilket tyder på tilstedeværelsen af ​​en neuronal/endokrin vej i GI-kanalen.

Sammenfattende, SNS gennem innervation den glatte tarmmuskel; ENS (enterisk nervesystem) og EEC'er regulerer negativt den GI-motoriske funktion og inkretinsekretion, som påvirker glukosehomeostase.

Beviser fra dyremodeller viste, at når rotter undergik fjernelse af de overordnede autonome mesenteriske ganglier, der hovedsagelig indeholder SNS-neuroner og blev udfordret med en oral glukosesonde; plasmainsulin og C-peptidsekretion var øget sammenlignet med kontroller (ikke-ganglionektomerede rotter). Desuden var glukoseniveauer meget lavere hos de ganglioektomerede rotter, hvilket tyder på, at SNS splanchnic innervation spiller en kritisk rolle i opretholdelsen af ​​glukosehomeostase. Den øgede sekretion af insulin- og C-peptidniveauer i denne model kan forklares ved en stigning i inkretinhormonfrigivelse. Yderligere undersøgelser med isoleret ileum fra marsvin (in vitro-model) viste, at GLP-1-sekretion hæmmes af SNS-nervestimulering, som medieres af α-adrenerge receptorer.

Sammenfattende, i fravær af sympatisk tonus på ENS og EECs, øges inkretinsekretionen, hvilket kan forårsage lave niveauer af plasmaglucose.

Fokus for det foreliggende forslag er at bestemme glukosehomeostase, GI-motilitet og deres sammenhæng med GI og kardiovaskulære symptomer hos POTS-patienter versus raske kontroller. Desuden vil vi bestemme forskelle i disse resultater hos POTS-patienter med og uden tegn på postganglionisk sympatisk fiberneuropati.

Glucosehomeostasen vil blive evalueret ved en modificeret oral glucosetolerancetest (OGTT). Derudover vil vi vurdere GI-symptomer og hæmodynamik før og efter oral glukose (i minut 0, 30, 60, 90 og 120). Plasmaniveauerne af GI-peptider (GLP-1, GLP-2, PYY, glucagon, C-peptid, insulin) vil blive målt på forskellige tidspunkter efter oral glucose. Mavetømning vil blive evalueret ved acetaminophen absorptionstest (AAT). LPS (lipopolysaccharid), LBP (lipopolysaccharid-bindende protein), sCD14 og I-FABP (fedtsyrebindende protein) som GUT-celleskademarkører vil blive målt ved baseline. Følgende teknikker vil blive brugt i denne undersøgelse:

1. Oral glukosetolerancetest (OGTT): I tilfælde af OGTT vil forsøgspersonerne få en brugsklar testopløsning (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) indeholdende 75 g glucose opløst i 300 ml vand umiddelbart efter fastende blod prøveudtagning. De vil blive bedt om at drikke testopløsningen inden for 5 minutter. Blodprøver vil blive udtaget 5, 10, 15, 30, 60, 90 og 120 minutter efter at have drukket den brugsklare testopløsning. Mavetømning vil blive målt ved acetaminophen absorptionstest.
2. Acetaminophen absorptionstest (AAT): Acetaminophen (20 mg/kg) vil blive givet til patienter. Serum acetaminophen vil blive bestemt ved fluorescenspolarisationsimmunoassay. Denne analyse bruger en seks-punkts kalibreringskurve, og detektionsgrænsen er 4 µmol/L. Variationskoefficienten er mindre end 5 %. Estimering af hastigheden af ​​gastrisk tømning var baseret på serumkoncentrationer af acetaminophen i de indsamlede blodprøver. En algoritme, der omdanner serumkoncentrationer af paracetamol til skøn over mavetømning, blev anvendt. Denne algoritme justerer for first-pass metabolisme, ulige fordeling og individuel eliminationshastighed og giver estimater for procentdelen af ​​måltidet tømt fra maven som en funktion af tiden.
3. Scoring af mave-tarmsymptomer: Det 2-siders spørgeskema er baseret på elementer fra et spørgeskema, som er blevet valideret med nogle modifikationer. Spørgeskemaet indeholder 17 spørgsmål om hyppigheden af ​​GI-symptomer, der har været generende i de forudgående 6 måneder. Hyppigheden af ​​hvert symptom er vurderet på en syv-punkts Likert-skala fra intet ubehag til meget alvorligt ubehag.
4. Hæmodynamiske symptomer score: Hæmodynamiske symptomer vil blive målt ved at bruge Vanderbilt POTS Symptom Score. Patienterne vil blive bedt om at vurdere sværhedsgraden af ​​9 symptomer på en 0-10 skala (hvor 0 afspejler fravær af symptomer). Summen af ​​scorerne på hvert tidspunkt vil blive brugt som et mål for symptombyrden. De 9 symptomer er: mental uklarhed, sløret syn, åndenød, hurtig hjerterytme, rysten, ubehag i brystet, hovedpine, svimmelhed og kvalme. Denne symptomscore er tidligere blevet brugt af vores center, og symptomerne er valgt, da de afspejler almindelige klager hos patienter med POTS.
5. Glucose- og insulinniveauer: Glucoseniveauer vil blive målt med en glukoseanalysator (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Målinger af GI-peptider: Plasmaet udpeget til GLP-1-måling vil blive suppleret med aprotinin (1.000 kallikrein-inaktiveringsenhed (KIU)/ml) og dipeptidylpeptidase-4-hæmmer (20 μl/ml plasma; Millipore, St. Charles, MO). Plasmainsulin, c-peptid, glucagon, GIP, aktivt GLP-1 (7-37 og 7-36 amid), peptid YY, pancreaspolypeptid og leptin blev målt ved multipleks immunoassays (Luminex, Millipore).