Objawy żołądkowo-jelitowe w zespole posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS-GUT)

Zespół częstoskurczu posturalnego (POTS) to stan powodujący niepełnosprawność, który dotyka głównie młode kobiety w wieku rozrodczym. Charakteryzuje się przewlekłymi (> 6 miesięcy) objawami nietolerancji ortostatycznej (kołatanie serca, zawroty głowy, niewyraźne widzenie i zmętnienie umysłowe) wyzwalanymi przez przyjmowanie postawy wyprostowanej i poprawiającymi się po pozycji leżącej. Objawy te są związane z szybkim wzrostem częstości akcji serca (≥30 uderzeń na minutę), który występuje w ciągu 10 minut po wstawaniu. Szacuje się, że POTS dotyka do 3 milionów osób w Stanach Zjednoczonych i jest uważany za zespół, a nie pojedynczą chorobę.

Patofizjologia POTS jest złożona i wiąże się z nieprawidłową autonomiczną adaptacją układu sercowo-naczyniowego do zmian postawy. W normalnych warunkach przyjęcie postawy wyprostowanej nie powoduje większych zmian ciśnienia krwi dzięki integracji złożonych odpowiedzi autonomicznych, krążenia i neurohumoralnych. Pionowa postawa ciała wywołała przesunięcie około 700 ml krwi z górnej części klatki piersiowej do krążenia trzewnego i kończyn dolnych, co skutkuje zmniejszeniem powrotu żylnego do serca, wypełnieniem komór i objętością wyrzutową. Zmiany te powodują odciążenie baroreceptorów tętniczych i wzrost aktywności współczulnej, skurcz naczyń oraz przywrócenie objętości wyrzutowej i pojemności minutowej serca.

U pacjentów z POTS zaproponowano wiele mechanizmów wyjaśniających przesadny wzrost częstości akcji serca. Tachykardia ortostatyczna może być zjawiskiem kompensacyjnym do hipowolemii, upośledzonego skurczu naczyń za pośrednictwem układu współczulnego lub zwiększonej podatności naczyń. Późniejsze może wywołać przesadne przesunięcie płynu po wstaniu z klatki piersiowej do dolnej części ciała. W zależności od zaangażowanego mechanizmu opisano różne fenotypy POTS: (i) hipowolemiczne POTS; (ii) neuropatyczne POTS; oraz (iii) POTS związane z zespołem Ehlersa-Danlosa i zespołem hipermobilności stawów (EDS/JHS). Warto zauważyć, że patofizjologia POTS nakłada się na siebie z pacjentami mającymi więcej niż jedną etiologię.

Oprócz objawów sercowo-naczyniowych, pacjenci z POTS doświadczają istotnych objawów żołądkowo-jelitowych, takich jak nudności, wzdęcia, biegunka, a nawet ciężkie zaparcia. Ponadto obfite posiłki lub posiłki bogate w węglowodany zaostrzają uczucie kołatania serca, osłabienia i zmęczenia u tych pacjentów.

Wiele badań wykazało obecność zmian w motoryce przewodu pokarmowego. Zbiorcze dane od 352 pacjentów rekrutowanych z 6 różnych badań wykazały występowanie nudności, wymiotów i bólu brzucha u 21-80%. W czterech z tych badań, w których mierzono motorykę żołądka, stwierdzono, że 43% częstości występowania szybkiego opróżniania żołądka i 20% częstości występowania opóźnionego opróżniania żołądka. Ponadto Al-Shekhlee i in. zgłosili wysoką częstość występowania upośledzonej funkcji sudomotorycznej u pacjentów z POTS, którzy zgłaszali objawy żołądkowo-jelitowe, co sugeruje, że nieprawidłowa pozazwojowa funkcja współczulna może odgrywać rolę w patofizjologii tych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych.

Wcześniej zdefiniowaliśmy podgrupę pacjentów z POTS, u których wykryliśmy częściową obwodową autonomiczną neuropatię dotykającą głównie kończyn dolnych (neuropatyczne POTS). Osoby te miały zmniejszone wydzielanie norepinefryny w odpowiedzi na aktywację układu współczulnego i nieprawidłową objętość potu oraz przedłużoną latencję wykrytą za pomocą ilościowego odruchu sudomotorycznego aksonu (QSART). Niedawno Gibbons i Freeman (2013) wzmocnili tę definicję, dostarczając histologicznych dowodów uszkodzenia neuronów, włączając biopsje skóry ze specyficznym wybarwieniem w celu oceny autonomicznego włókna gęstego i wrażliwości.

W POTS neuropatycznych stwierdza się upośledzenie napięcia naczynioruchowego w różnych specyficznych łożyskach naczyniowych, zwłaszcza w krążeniu trzewnym. Tani i in. zgłaszali zmniejszony opór naczyniowy trzewny i wzrost spoczynkowego przepływu krwi w krezce, co świadczy o odnerwieniu trzewnym.

Podsumowując, istnieją dowody na to, że pozazwojowe odnerwienie współczulne jest podgrupą pacjentów z POTS. Najbardziej aktualne definicje opierają się na obecności nieprawidłowej oceny sudomotorycznej i wrażliwości.

Współczulny układ nerwowy (SNS) zapewnia unerwienie zwojów jelitowych, mięśni okrężnych zwieraczy oraz błony śluzowej żołądka i jelit. WUN negatywnie regulują również funkcje motoryczne i wydzielnicze przewodu pokarmowego. Browning i Travagli (2014) stwierdzili, że brak współczulnego unerwienia hamującego powoduje nadmierną i nieskoordynowaną aktywność w przewodzie pokarmowym. Wskazuje, że zachowana regulacja AUN (autonomicznego układu nerwowego) przewodu pokarmowego ma kluczowe znaczenie dla utrzymania prawidłowej motoryki przewodu pokarmowego.

Oprócz regulacji funkcji motorycznych, SNS i przywspółczulny układ nerwowy (PNS) regulują poposiłkowe wydzielanie peptydów GI przez komórki enteroendokrynne (EEC). EEC to składowe pierwszej linii osi Mózg-Jelito. Wiele peptydów, takich jak inkretyny (GLP-1, GLP-2, GIP) i PYY (peptyd YY) jest ważnych dla utrzymania homeostazy glukozy. Są wydzielane przez inny typ EEC w przewodzie pokarmowym. Przed ich wchłonięciem składniki odżywcze w świetle przewodu pokarmowego są ważnymi bodźcami do wydzielania peptydów w jelicie krętym u szczurów, świń i ludzi. Peptydy te są wydzielane, zanim większość spożytego posiłku dotrze do jelita krętego, co sugeruje obecność szlaku neuronalnego/endokrynnego w przewodzie pokarmowym.

Podsumowując, SNS poprzez unerwienie mięśni gładkich jelita; ENS (jelitowy układ nerwowy) i EEC negatywnie regulują funkcje motoryczne przewodu pokarmowego i wydzielanie inkretyn, które wpływają na homeostazę glukozy.

Dowody z modeli zwierzęcych wykazały, że gdy szczurom usunięto górne autonomiczne zwoje krezkowe, które zawierają głównie neurony WUN, i poddano je prowokacji doustnym zgłębnikiem glukozy; wydzielanie insuliny i peptydu C w osoczu było zwiększone w porównaniu z grupą kontrolną (szczury bez ganglionektomii). Ponadto poziomy glukozy były znacznie niższe u szczurów po usunięciu ganglionów, co sugeruje, że unerwienie trzewne WUN odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy glukozy. Zwiększone wydzielanie insuliny i poziomów peptydu C w tym modelu można wytłumaczyć wzrostem uwalniania hormonów inkretyn. Dodatkowe badania z wykorzystaniem izolowanego jelita krętego świnki morskiej (model in vitro) wykazały, że wydzielanie GLP-1 jest hamowane przez stymulację nerwów WUN, w której pośredniczą receptory α-adrenergiczne.

Podsumowując, przy braku napięcia współczulnego na ENS i EEC wzrasta wydzielanie inkretyn, co może powodować niski poziom glukozy w osoczu.

Celem niniejszej propozycji jest określenie homeostazy glukozy, motoryki przewodu pokarmowego i ich związku z objawami ze strony przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z POTS w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Ponadto określimy różnice w tych wynikach u pacjentów z POTS zi bez dowodów pozazwojowej neuropatii włókien współczulnych.

Homeostaza glukozy zostanie oceniona za pomocą zmodyfikowanego doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT). Ponadto ocenimy objawy żołądkowo-jelitowe i hemodynamikę przed i po doustnym podaniu glukozy (w minutach 0, 30, 60, 90 i 120). Poziomy peptydów GI w osoczu (GLP-1, GLP-2, PYY, glukagon, peptyd C, insulina) będą mierzone w różnych punktach czasowych po doustnym podaniu glukozy. Opróżnianie żołądka zostanie ocenione za pomocą testu absorpcji acetaminofenu (AAT). LPS (lipopolisacharyd), LBP (białko wiążące lipopolisacharyd), sCD14 i I-FABP (białko wiążące kwasy tłuszczowe) jako markery uszkodzenia komórek GUT będą mierzone na początku badania. W tym badaniu zostaną wykorzystane następujące techniki:

1. Doustny test tolerancji glukozy (OGTT): W przypadku OGTT, badani otrzymają gotowy do użycia roztwór testowy (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) zawierający 75 g glukozy rozpuszczonej w 300 ml wody, bezpośrednio po pobraniu krwi na czczo próbowanie. Zostaną poinstruowani, aby wypić roztwór testowy w ciągu 5 minut. Próbki krwi będą pobierane po 5, 10, 15, 30, 60, 90 i 120 minutach od wypicia gotowego do użycia roztworu testowego. Opróżnianie żołądka będzie mierzone za pomocą testu absorpcji acetaminofenu.
2. Test absorpcji acetaminofenu (AAT): Acetaminofen (20 mg/kg) zostanie podany pacjentom. Acetaminofen w surowicy zostanie określony za pomocą testu immunologicznego z polaryzacją fluorescencji. Ten test wykorzystuje sześciopunktową krzywą kalibracji, a granica wykrywalności wynosi 4 µmol/L. Współczynnik zmienności jest mniejszy niż 5%. Ocenę szybkości opróżniania żołądka oparto na stężeniu paracetamolu w surowicy w pobranych próbkach krwi. Zastosowano algorytm przekształcający stężenie paracetamolu w surowicy na szacunkowe wartości opróżniania żołądka. Algorytm ten dostosowuje się do metabolizmu pierwszego przejścia, nierównej dystrybucji i indywidualnej szybkości wydalania oraz zapewnia szacunkowe wartości procentowe opróżniania żołądka z posiłku w funkcji czasu.
3. Ocena objawów żołądkowo-jelitowych: 2-stronicowy kwestionariusz opiera się na elementach kwestionariusza, które zostały zweryfikowane z pewnymi modyfikacjami. Kwestionariusz zawiera 17 pytań dotyczących częstości występowania objawów ze strony przewodu pokarmowego, które dokuczały w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Częstość występowania każdego objawu jest oceniana na siedmiostopniowej skali Likerta, od braku dyskomfortu do bardzo silnego dyskomfortu.
4. Ocena objawów hemodynamicznych: Objawy hemodynamiczne będą mierzone za pomocą skali objawów Vanderbilt POTS. Pacjenci zostaną poproszeni o ocenę nasilenia 9 objawów w skali od 0 do 10 (gdzie 0 oznacza brak objawów). Suma wyników w każdym punkcie czasowym zostanie wykorzystana jako miara nasilenia objawów. 9 objawów to: zmętnienie umysłowe, niewyraźne widzenie, duszność, szybkie bicie serca, drżenie, dyskomfort w klatce piersiowej, ból głowy, zawroty głowy i nudności. Ta ocena objawów była wcześniej używana przez nasze centrum, a objawy zostały wybrane, ponieważ odzwierciedlają powszechne dolegliwości pacjentów z POTS.
5. Poziomy glukozy i insuliny: Poziomy glukozy będą mierzone za pomocą analizatora glukozy (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Pomiary peptydów GI: Osocze przeznaczone do pomiaru GLP-1 będzie uzupełnione aprotyniną (1000 jednostek inaktywacji kalikreiny (KIU)/ml) i inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (20 μl/ml osocza; Millipore, St. Charles, MO). Insulina w osoczu, peptyd c, glukagon, GIP, aktywny GLP-1 (amid 7-37 i 7-36), peptyd YY, polipeptyd trzustkowy i leptyna mierzono za pomocą multipleksowych testów immunologicznych (Luminex, Millipore).