Gastrointestinale symptomer ved posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS-GUT)

Posturalt takykardisyndrom (POTS) er en invalidiserende tilstand som hovedsakelig rammer unge kvinner i deres reproduktive alder. Det er preget av kroniske (>6 måneder) ortostatiske intoleransesymptomer (hjertebank, svimmelhet, tåkesyn og mental uklarhet) utløst av å innta en oppreist holdning og som forbedres ved tilbakelenthet. Disse symptomene er assosiert med en rask økning i hjertefrekvens (≥30 slag/min) som oppstår innen 10 minutter når du står opp. POTS anslås å påvirke opptil 3 millioner personer i USA og regnes som et syndrom snarere enn en enkelt sykdom.

Patofysiologien til POTS er kompleks, og er relatert til unormal kardiovaskulær autonom tilpasning til posturale endringer. Under normale forhold resulterer ikke antakelsen om oppreist holdning i store endringer i blodtrykket på grunn av integreringen av komplekse autonome, sirkulatoriske og nevrohumorale responser. Oppreist holdning-induserte en væskeforskyvning på omtrent 700 ml blod fra øvre thorax til splanchnic sirkulasjonen og nedre ekstremiteter, noe som resulterer i reduksjon i venøs retur til hjertet, ventrikkelfylling og slagvolum. Disse endringene forårsaker tømming av de arterielle baroreseptorene og økning i sympatisk aktivitet, vasokonstriksjon og gjenoppretting av slagvolum og hjertevolum.

Hos POTS-pasienter har flere mekanismer blitt foreslått for å forklare den overdrevne økningen i hjertefrekvens. Ortostatisk takykardi kan være et kompenserende fenomen til hypovolemi, svekket sympatisk-mediert vasokonstriksjon eller økt vaskulær etterlevelse. Den senere kan indusere en overdreven væskeforskyvning ved stående fra thorax til underkroppen. Avhengig av mekanismen som er involvert, er forskjellige POTS-fenotyper blitt beskrevet: (i) hypovolemiske POTS; (ii) nevropatiske POTS; og (iii) POTS assosiert med Ehlers-Danlos og leddhypermobilitetssyndrom (EDS/JHS). Merk at det er overlapping i patofysiologien til POTS med pasienter som har mer enn én etiologi.

I tillegg til de kardiovaskulære symptomene, opplever pasienter med POTS betydelige gastrointestinale symptomer, nemlig kvalme, oppblåsthet, diaré eller til og med alvorlig forstoppelse. Videre forverrer store måltider eller måltider med høyt karbohydratinnhold følelsene av hjertebank, svakhet og tretthet hos disse pasientene.

Flere studier har rapportert tilstedeværelsen av endringer i gastrointestinal motilitet. Sammenslåtte data fra 352 pasienter rekruttert fra 6 forskjellige studier, viste 21-80 % forekomst av kvalme, oppkast og magesmerter. I fire av disse studiene som målte gastrisk motilitet, fant de at 43 % forekomst av rask gastrisk tømming og 20 % forekomst av forsinket gastrisk tømming. Videre har Al-Shekhlee et al. rapporterte en høy forekomst av svekket sudomotorisk funksjon hos POTS-pasientene som rapporterte GI-symptomer som tyder på at unormal postganglionisk sympatisk funksjon kan spille en rolle i patofysiologien til disse GI-abnormalitetene.

Vi definerte tidligere en undergruppe av POTS-pasienter der vi oppdaget en delvis perifer autonom nevropati som primært rammer nedre ekstremiteter (nevropatisk POTS). Disse forsøkspersonene hadde redusert noradrenalinspillover som respons på sympatisk aktivering og unormale svettevolumer og forlenget latenstid påvist av kvantitativ sudomotorisk aksonrefleks (QSART). Nylig styrker Gibbons og Freeman (2013) definisjonen ved å gi histologisk bevis på nevronal skade med inkludering av hudbiopsier med spesifikk farging for autonom tett fiber og sensitivitetsvurdering.

Ved nevropatiske POTS er det tegn på nedsatt vasomotorisk tonus i forskjellige spesifikke vaskulære lag, spesielt den splanchniske sirkulasjonen. Tani et al. rapporterte redusert splanchnisk vaskulær motstand og økning i hvilende mesenterisk blodstrøm som ga bevis på splanchnisk denervering.

Oppsummert er det bevis på at postganglionisk sympatisk denervering er en undergruppe av pasienter med POTS. Den mest aktuelle definisjonen er basert på tilstedeværelsen av unormal sudomotorisk og sensitivitetsvurdering.

Det sympatiske nervesystemet (SNS) gir innervering til de enteriske gangliene, de sirkulære musklene i lukkemusklene og slimhinnen i mage og tarm. SNS regulerer også negativt de motoriske og sekretoriske funksjonene i mage-tarmkanalen (GI). Browning og Travagli (2014) rapporterte at fravær av sympatisk hemmende innervasjon forårsaker overdreven og ukoordinert aktivitet i GI-kanalen. Indikerer at en bevart ANS (autonomt nervesystem) regulering av GI-kanalen er avgjørende for å opprettholde normal GI-motilitet.

I tillegg til å regulere den motoriske funksjonen, regulerer SNS og det parasympatiske nervesystemet (PNS) den postprandiale GI-peptidsekresjonen av enteroendokrine celler (EEC). EECs er førstelinjekomponentene i hjerne-tarm-aksen. Flere peptider, som inkretiner (GLP-1, GLP-2, GIP) og PYY (peptid YY) er viktige for vedlikehold av glukosehomeostase. De skilles ut av en annen type EEC i GI-kanalen. Før absorpsjon er næringsstoffer i GI-lumen viktige stimuli for peptidsekresjon i ileum hos rotter, griser og mennesker. Disse peptidene skilles ut før hoveddelen av inntatt måltid når til ileum, noe som tyder på tilstedeværelsen av en nevronal/endokrin vei i GI-kanalen.

Oppsummert, SNS gjennom innervering den glatte muskelen i tarmen; ENS (enterisk nervesystem) og EECs regulerer den GI-motoriske funksjonen og inkretinsekresjonen negativt som påvirker glukosehomeostase.

Bevis fra dyremodeller viste at når rotter gjennomgikk fjerning av de overordnede autonome mesenteriske gangliene som inneholder hovedsakelig SNS-nevroner og ble utfordret med en oral glukosesonde; plasmainsulin og C-peptidsekresjon var økt sammenlignet med kontroller (ikke-ganglioektomiserte rotter). Videre var glukosenivåene mye lavere hos ganglioektomiserte rotter, noe som tyder på at SNS splanchnic innervasjon spiller en kritisk rolle i opprettholdelsen av glukosehomeostase. Den økte utskillelsen av insulin- og C-peptidnivåer i denne modellen kan forklares med en økning i hormonell frigjøring av inkretin. Ytterligere studier ved bruk av isolert marsvin-ileum (in vitro-modell) viste at GLP-1-sekresjon hemmes av SNS-nervestimulering som medieres av α-adrenerge reseptorer.

Oppsummert, i fravær av sympatisk tone på ENS og EECs øker inkretinsekresjonen, noe som kan forårsake lave nivåer av plasmaglukose.

Fokuset for dette forslaget er å bestemme glukosehomeostase, GI-motilitet og deres assosiasjon med GI og kardiovaskulære symptomer hos POTS-pasienter versus friske kontroller. Videre vil vi bestemme forskjeller i disse resultatene hos POTS-pasienter med og uten bevis på postganglionisk sympatisk fibernevropati.

Glukosehomeostasen vil bli evaluert ved en modifisert oral glukosetoleransetest (OGTT). I tillegg vil vi vurdere GI-symptomer og hemodynamikk før og etter oral glukose (ved minutt 0, 30, 60, 90 og 120). Plasmanivåene av GI-peptider (GLP-1, GLP-2, PYY, glukagon, C-peptid, insulin) vil bli målt på forskjellige tidspunkt etter oral glukose. Gastrisk tømming vil bli evaluert ved acetaminophen absorpsjonstest (AAT). LPS (lipopolysakkarid), LBP (lipopolysakkaridbindende protein), sCD14 og I-FABP (fettsyrebindende protein) som GUT-celleskademarkører vil bli målt ved baseline. Følgende teknikker vil bli brukt i denne studien:

1. Oral glukosetoleransetest (OGTT): Ved OGTT vil forsøkspersonene få en bruksklar testløsning (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) som inneholder 75 g glukose oppløst i 300 ml vann, umiddelbart etter fastende blod prøvetaking. De vil bli bedt om å drikke testløsningen innen 5 minutter. Blodprøver vil bli tatt 5, 10, 15, 30, 60, 90 og 120 minutter etter å ha drukket den bruksklare testløsningen. Gastrisk tømming vil bli målt ved acetaminophen absorpsjonstest.
2. Acetaminophen absorpsjonstest (AAT): Acetaminophen (20 mg/kg) vil bli gitt til pasienter. Serum acetaminophen vil bli bestemt ved fluorescenspolarisasjonsimmunoassay. Denne analysen bruker en sekspunkts kalibreringskurve, og deteksjonsgrensen er 4 µmol/L. Variasjonskoeffisienten er mindre enn 5 %. Estimering av tømmingshastigheten for mage var basert på serumkonsentrasjoner av paracetamol i blodprøvene som ble tatt. En algoritme som transformerer serumkonsentrasjoner av paracetamol til estimater for gastrisk tømming ble brukt. Denne algoritmen justerer for first-pass metabolisme, ulik fordeling og individuell eliminasjonshastighet, og gir estimater for prosentandelen av måltidet som tømmes fra magen som en funksjon av tid.
3. Scoring av gastrointestinale symptomer: Spørreskjemaet på 2 sider er basert på elementer fra et spørreskjema som er validert med noen modifikasjoner. Spørreskjemaet inneholder 17 spørsmål om hyppigheten av GI-symptomer som har vært plagsomme de siste 6 månedene. Frekvensen av hvert symptom er vurdert på en syv-punkts Likert-skala fra ingen ubehag til svært alvorlig ubehag.
4. Hemodynamiske symptomer scoring: Hemodynamiske symptomer vil bli målt ved å bruke Vanderbilt POTS Symptom Score. Pasientene vil bli bedt om å vurdere alvorlighetsgraden av 9 symptomer på en 0-10 skala (med 0 som reflekterer fravær av symptomer). Summen av skårene på hvert tidspunkt vil bli brukt som et mål på symptombyrden. De 9 symptomene er: mental uklarhet, tåkesyn, kortpustethet, rask hjerterytme, skjelving, ubehag i brystet, hodepine, svimmelhet og kvalme. Denne symptomskåren har tidligere vært brukt av vårt senter, og symptomene ble valgt ettersom de reflekterer vanlige plager hos pasienter med POTS.
5. Glukose- og insulinnivåer: Glukosenivåer vil bli målt med en glukoseanalysator (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Målinger av GI-peptider: Plasmaet utpekt for GLP-1-måling vil bli supplert med aprotinin (1000 kallikreininaktiveringsenhet (KIU)/ml) og dipeptidylpeptidase-4-hemmer (20 μl/ml plasma; Millipore, St. Charles, MO). Plasmainsulin, c-peptid, glukagon, GIP, aktiv GLP-1 (7-37 og 7-36 amid), peptid YY, bukspyttkjertelpolypeptid og leptin ble målt ved multiplekse immunoassays (Luminex, Millipore).