기립성 빈맥 증후군의 위장관 증상 (POTS-GUT)

자세성 빈맥 증후군(POTS)은 주로 가임 연령의 젊은 여성에게 영향을 미치는 장애 상태입니다. 이는 직립 자세를 취하고 누웠을 때 개선되는 만성(>6개월) 기립 불내성 증상(심계항진, 현기증, 시야 흐림 및 정신 혼탁)을 특징으로 합니다. 이러한 증상은 서 있을 때 10분 이내에 발생하는 심박수(≥30bpm)의 급격한 증가와 관련이 있습니다. POTS는 미국에서 최대 3백만 명에게 영향을 미치는 것으로 추정되며 단일 질병이 아닌 증후군으로 간주됩니다.

POTS의 병리생리학은 복잡하며 자세 변화에 대한 비정상적인 심혈관 자율 적응과 관련이 있습니다. 정상적인 조건에서, 직립 자세의 가정은 복잡한 자율, 순환 및 신경 체액 반응의 통합으로 인해 혈압에 큰 변화를 일으키지 않습니다. 직립 자세는 상부 흉부에서 내장 순환 및 하지로 약 700mL의 혈액의 유체 이동을 유도하여 심장으로의 정맥 복귀, 심실 충만 및 박출량을 감소시킵니다. 이러한 변화는 동맥압수용기의 부하를 줄이고 교감신경 활동의 증가, 혈관수축 및 박출량과 심박출량의 회복을 유발합니다.

POTS 환자에서 심박수의 과장된 증가를 설명하기 위해 여러 메커니즘이 제안되었습니다. 기립성 빈맥은 저혈량증, 교감신경 매개 혈관수축 장애 또는 혈관 순응도 증가에 대한 보상 현상일 수 있습니다. 후자는 흉부에서 하체로 서 있을 때 과도한 체액 이동을 유발할 수 있습니다. 관련된 메커니즘에 따라 다른 POTS 표현형이 설명되었습니다: (i) 저혈량 POTS; (ii) 신경병증 POTS; 및 (iii) Ehlers-Danlos 및 관절과운동성 증후군(EDS/JHS)과 관련된 POTS. 주목할 점은 POTS의 병리생리학에서 하나 이상의 병인을 가진 환자와 겹치는 부분이 있다는 것입니다.

심혈관 증상 외에도 POTS 환자는 메스꺼움, 팽만감, 설사 또는 심한 변비와 같은 심각한 위장 증상을 경험합니다. 게다가, 과식이나 고탄수화물 식사는 이러한 환자들의 심계항진, 쇠약, 피로감을 악화시킵니다.

여러 연구에서 위장관 운동에 변화가 있음을 보고했습니다. 6개의 다른 연구에서 모집한 352명의 환자로부터 수집한 데이터는 메스꺼움, 구토 및 복통의 유병률이 21-80%인 것으로 나타났습니다. 위 운동성을 측정한 4건의 연구에서 그들은 빠른 위배출의 유병률이 43%, 지연된 위배출의 유병률이 20%임을 발견했습니다. 또한 Al-Shekhlee et al. 는 GI 증상을 보고한 POTS 환자에서 손상된 발한 운동 기능의 높은 유병률을 보고했으며, 이는 신경절 후 교감신경계의 비정상적인 기능이 이러한 GI 이상의 병리생리학에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

우리는 이전에 하지에 주로 영향을 미치는 부분 말초 자율신경병증(신경병증 POTS)을 발견한 POTS 환자의 하위 그룹을 정의했습니다. 이 피험자들은 정량적 발한 운동 축삭 반사(QSART)에 의해 감지된 교감 신경 활성화 및 비정상적 땀량 및 연장된 잠복기에 대한 반응으로 노르에피네프린 유출이 감소했습니다. 최근 Gibbons와 Freeman(2013)은 자율 조밀 섬유 및 민감도 평가를 위한 특정 염색을 사용한 피부 생검을 포함하여 신경 손상의 조직학적 증거를 제공함으로써 정의를 강화했습니다.

신경병증 POTS에서는 다양한 특정 혈관상, 특히 내장 순환에서 손상된 혈관 운동 긴장도의 증거가 있습니다. Taniet al. 감소된 내장 혈관 저항 및 휴식 장간막 혈류의 증가가 내장 탈신경의 증거를 제공하는 것으로 보고되었습니다.

요약하면, 신경절 후 교감 신경 탈신경이 POTS 환자의 하위 집합이라는 증거가 있습니다. 최신 정의는 비정상적인 발한 운동 및 민감도 평가의 존재를 기반으로 합니다.

교감 신경계(SNS)는 장 신경절, 괄약근의 원형 근육, 위와 장의 점막에 신경 분포를 제공합니다. SNS는 또한 위장관(GI)의 운동 및 분비 기능을 부정적으로 조절합니다. Browning과 Travagli(2014)는 교감 신경 억제 신경 분포가 없으면 위장관에서 과도하고 조정되지 않은 활동을 유발한다고 보고했습니다. 위장관의 보존된 ANS(자율신경계) 조절이 정상적인 위장관 운동성 유지에 중요함을 나타냅니다.

운동 기능을 조절하는 것 외에도 SNS와 부교감 신경계(PNS)는 장내분비 세포(EEC)에 의한 식후 GI 펩티드 분비를 조절합니다. EEC는 Brain-Gut 축의 첫 번째 라인 구성 요소입니다. 인크레틴(GLP-1, GLP-2, GIP) 및 PYY(펩티드 YY)와 같은 다중 펩티드는 포도당 항상성 유지에 중요합니다. 그들은 위장관에서 다른 유형의 EEC에 의해 분비됩니다. 흡수되기 전에 GI 루멘의 영양소는 쥐, 돼지 및 인간의 회장에서 펩타이드 분비에 중요한 자극입니다. 이러한 펩타이드는 섭취한 식사의 대부분이 회장에 도달하기 전에 분비되며, 이는 위장관에 신경/내분비 경로가 있음을 시사합니다.

요약하면, 장 평활근을 신경지배하는 SNS; ENS(장 신경계) 및 EEC는 포도당 항상성에 영향을 미치는 GI 운동 기능 및 인크레틴 분비를 부정적으로 조절합니다.

동물 모델의 증거는 쥐가 주로 SNS 뉴런을 포함하는 우수한 자율 장간막 신경절을 제거하고 경구 포도당 위관영양으로 도전했을 때; 혈장 인슐린과 C-펩티드 분비는 대조군(신경절절제되지 않은 쥐)에 비해 증가했습니다. 또한, 신경절절제된 쥐의 포도당 수치는 훨씬 낮았는데, 이는 SNS 내장 신경분포가 포도당 항상성 유지에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이 모델에서 인슐린 및 C-펩티드 수준의 증가된 분비는 인크레틴 호르몬 방출의 증가로 설명될 수 있습니다. 격리된 기니피그 회장(체외 모델)을 사용한 추가 연구에서는 GLP-1 분비가 α-아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 SNS 신경 자극에 의해 억제됨을 보여주었습니다.

요약하면, ENS 및 EEC에 교감신경 톤이 없으면 인크레틴 분비가 증가하여 혈장 포도당 수치가 낮아질 수 있습니다.

현재 제안의 초점은 포도당 항상성, GI 운동성 및 POTS 환자 대 건강한 대조군의 GI 및 심혈관 증상과의 연관성을 결정하는 것입니다. 또한, 우리는 신경절후 교감 신경 섬유 신경병증의 증거가 있거나 없는 POTS 환자에서 이러한 결과의 차이를 결정할 것입니다.

포도당 항상성은 수정된 경구 포도당 내성 검사(OGTT)에 의해 평가될 것입니다. 또한 경구 포도당 전후(0분, 30분, 60분, 90분 및 120분)에 GI 증상 및 혈류역학을 평가합니다. GI 펩티드(GLP-1, GLP-2, PYY, 글루카곤, C-펩티드, 인슐린)의 혈장 수준은 경구 포도당 후 상이한 시점에서 측정될 것이다. 위 배출은 아세트아미노펜 흡수 검사(AAT)로 평가됩니다. GUT 세포 손상 마커인 LPS(lipopolysaccharide), LBP(lipopolysaccharid-binding protein), sCD14 및 I-FABP(faty acid-binding protein)를 기준선에서 측정합니다. 이 연구에서는 다음과 같은 기술이 사용됩니다.

1. 경구 포도당 내성 검사(OGTT): OGTT의 경우 피험자는 금식 직후 300mL 물에 용해된 75g 포도당을 포함하는 즉시 사용 가능한 테스트 솔루션(TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA)을 제공받습니다. 견본 추출. 그들은 5분 이내에 테스트 용액을 마시도록 지시받을 것입니다. 바로 사용할 수 있는 테스트 솔루션을 마신 후 5, 10, 15, 30, 60, 90 및 120분에 혈액 샘플을 채취합니다. 위 배출은 아세트아미노펜 흡수 테스트로 측정됩니다.
2. 아세트아미노펜 흡수 검사(AAT): 아세트아미노펜(20mg/kg)을 환자에게 투여합니다. 혈청 아세트아미노펜은 형광 편광 면역분석에 의해 결정될 것이다. 이 분석은 6포인트 검량선을 사용하며 검출 한계는 4µmol/L입니다. 변동 계수는 5% 미만입니다. 위 배출 속도의 추정은 수집된 혈액 샘플의 아세트아미노펜의 혈청 농도를 기반으로 했습니다. 파라세타몰의 혈청 농도를 위 배출 추정치로 변환하는 알고리즘이 적용되었습니다. 이 알고리즘은 1차 통과 대사, 불평등한 분포 및 개별 제거율을 조정하고 시간의 함수로 위에서 비워진 식사의 백분율에 대한 추정치를 제공합니다.
3. 위장관 증상 채점: 2페이지 설문지는 일부 수정을 거쳐 검증된 설문지의 요소를 기반으로 합니다. 설문지에는 지난 6개월 동안 문제가 되었던 GI 증상의 빈도에 대한 17개의 질문이 포함되어 있습니다. 각 증상의 빈도는 불편함 없음에서 매우 심한 불편함까지 7점 리커트 척도로 평가됩니다.
4. 혈역학적 증상 점수화: 혈역학적 증상은 Vanderbilt POTS 증상 점수를 사용하여 측정됩니다. 환자는 9가지 증상의 중증도를 0-10 척도(0은 증상이 없음을 반영함)로 평가하도록 요청받을 것입니다. 각 시점의 점수 합계는 증상 부담의 척도로 사용됩니다. 9가지 증상은 정신 혼탁, 시야 흐림, 숨가쁨, 빠른 심장 박동, 떨림, 가슴 불편감, 두통, 현기증, 메스꺼움입니다. 이 증상 점수는 이전에 우리 센터에서 사용되었으며 증상은 POTS 환자의 일반적인 불만을 반영하여 선택되었습니다.
5. 포도당 및 인슐린 수치: 포도당 수치는 포도당 분석기(YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH)로 측정됩니다.
6. GI 펩티드 측정: GLP-1 측정을 위해 지정된 혈장은 아프로티닌(1,000 칼리크레인 불활성화 단위(KIU)/ml) 및 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제(20 μl/ml 혈장; Millipore, St. Charles, MO)로 보충됩니다. 혈장 인슐린, c-펩티드, 글루카곤, GIP, 활성 GLP-1(7-37 및 7-36 아미드), 펩티드 YY, 췌장 폴리펩티드 및 렙틴을 다중 면역분석법(Luminex, Millipore)으로 측정하였다.