Symptômes gastro-intestinaux dans le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS-GUT)

Le syndrome de tachycardie posturale (POTS) est une affection invalidante qui touche principalement les jeunes femmes en âge de procréer. Elle se caractérise par des symptômes d'intolérance orthostatique chronique (> 6 mois) (palpitations, étourdissements, vision floue et opacification mentale) déclenchés par l'adoption d'une posture droite et qui s'améliorent après le décubitus. Ces symptômes sont associés à une augmentation rapide de la fréquence cardiaque (≥ 30 bpm) qui se produit dans les 10 minutes en position debout. On estime que le POTS affecte jusqu'à 3 millions de personnes aux États-Unis et est considéré comme un syndrome plutôt qu'une maladie unique.

La physiopathologie du POTS est complexe et est liée à une adaptation autonome cardiovasculaire anormale aux changements posturaux. Dans des conditions normales, l'adoption d'une posture droite n'entraîne pas de modifications majeures de la pression artérielle en raison de l'intégration de réponses autonomes, circulatoires et neurohumorales complexes. La posture verticale induit un déplacement de fluide d'environ 700 ml de sang du thorax supérieur vers la circulation splanchnique et les membres inférieurs, ce qui entraîne une diminution du retour veineux vers le cœur, du remplissage ventriculaire et du volume d'éjection systolique. Ces changements provoquent une décharge des barorécepteurs artériels et une augmentation de l'activité sympathique, une vasoconstriction et une restauration du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque.

Chez les patients POTS, plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer l'augmentation exagérée de la fréquence cardiaque. La tachycardie orthostatique pourrait être un phénomène compensatoire à l'hypovolémie, à une altération de la vasoconstriction à médiation sympathique ou à une augmentation de la compliance vasculaire. Ce dernier pourrait induire un déplacement de fluide exagéré en se tenant debout du thorax au bas du corps. Selon le mécanisme impliqué, différents phénotypes de POTS ont été décrits : (i) POTS hypovolémique ; (ii) les POTS neuropathiques ; et (iii) POTS associé à Ehlers-Danlos et syndrome d'hypermobilité articulaire (EDS/JHS). Il convient de noter qu'il existe un chevauchement dans la physiopathologie du POTS avec des patients ayant plus d'une étiologie.

En plus des symptômes cardiovasculaires, les patients atteints de POTS présentent des symptômes gastro-intestinaux importants, à savoir des nausées, des ballonnements, de la diarrhée ou même une constipation sévère. De plus, les repas copieux ou riches en glucides exacerbent les sensations de palpitations, de faiblesse et de fatigue chez ces patients.

Plusieurs études ont rapporté la présence d'altérations de la motilité gastro-intestinale. Les données regroupées de 352 patients recrutés dans 6 études différentes ont montré une prévalence de 21 à 80 % de nausées, de vomissements et de douleurs abdominales. Dans quatre de ces études qui mesuraient la motilité gastrique, ils ont constaté une prévalence de 43 % de vidange gastrique rapide et une prévalence de 20 % de vidange gastrique retardée. En outre, Al-Shekhlee et al. ont rapporté une prévalence élevée d'altération de la fonction sudomotrice chez les patients POTS qui ont signalé des symptômes gastro-intestinaux, suggérant qu'une fonction sympathique post-ganglionnaire anormale pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de ces anomalies gastro-intestinales.

Nous avons précédemment défini un sous-groupe de patients POTS chez lesquels nous avons détecté une neuropathie autonome périphérique partielle affectant principalement les membres inférieurs (POTS neuropathique). Ces sujets présentaient une diminution du débordement de norépinéphrine en réponse à une activation sympathique et à des volumes de sueur anormaux et à une latence prolongée détectée par le réflexe axonal sudomoteur quantitatif (QSART). Récemment, Gibbons et Freeman (2013) ont renforcé la définition en fournissant des preuves histologiques de lésions neuronales avec l'inclusion de biopsies cutanées avec une coloration spécifique pour les fibres denses autonomes et l'évaluation de la sensibilité.

Dans le POTS neuropathique, il existe des preuves d'une altération du tonus vasomoteur dans différents lits vasculaires spécifiques, en particulier la circulation splanchnique. Tani et al. ont rapporté une réduction de la résistance vasculaire splanchnique et une augmentation du flux sanguin mésentérique au repos, fournissant des preuves de dénervation splanchnique.

En résumé, il existe des preuves de dénervation sympathique post-ganglionnaire chez un sous-ensemble de patients atteints de POTS. La définition la plus courante est basée sur la présence d'anomalies sudomotrices et d'évaluation de la sensibilité.

Le système nerveux sympathique (SNS) assure l'innervation des ganglions entériques, des muscles circulaires des sphincters et de la muqueuse de l'estomac et des intestins. Le SNS régule également négativement les fonctions motrices et sécrétoires du tractus gastro-intestinal (GI). Browning et Travagli (2014) ont rapporté que l'absence d'innervation inhibitrice sympathique provoque une activité excessive et non coordonnée dans le tractus gastro-intestinal. Indiquant qu'une régulation préservée du SNA (système nerveux autonome) du tractus gastro-intestinal est cruciale pour le maintien d'une motilité gastro-intestinale normale.

En plus de réguler la fonction motrice, le SNS et le système nerveux parasympathique (SNP) régulent la sécrétion postprandiale des peptides gastro-intestinaux par les cellules entéroendocrines (CEE). Les CEE sont les composants de première ligne de l'axe Brain-Gut. Plusieurs peptides, tels que les incrétines (GLP-1, GLP-2, GIP) et PYY (peptide YY) sont importants pour le maintien de l'homéostasie du glucose. Ils sont sécrétés par un type différent de CEE dans le tractus gastro-intestinal. Avant leur absorption, les nutriments dans la lumière GI sont des stimuli importants pour la sécrétion de peptides dans l'iléon chez les rats, les porcs et les humains. Ces peptides sont sécrétés avant que la majeure partie du repas ingéré n'atteigne l'iléon, ce qui suggère la présence d'une voie neuronale/endocrinienne dans le tractus gastro-intestinal.

En résumé, le SNS par l'innervation du muscle lisse de l'intestin ; L'ENS (système nerveux entérique) et les CEE régulent négativement la fonction motrice GI et la sécrétion d'incrétines qui ont un impact sur l'homéostasie du glucose.

Les preuves provenant de modèles animaux ont montré que lorsque les rats ont subi l'ablation des ganglions mésentériques autonomes supérieurs qui contiennent principalement des neurones SNS et ont été provoqués par un gavage oral au glucose ; la sécrétion plasmatique d'insuline et de peptide C a été augmentée par rapport aux témoins (rats non ganglionectomisés). De plus, les taux de glucose étaient beaucoup plus faibles chez les rats ganglionectomisés, ce qui suggère que l'innervation splanchnique du SNS joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie du glucose. L'augmentation de la sécrétion d'insuline et des niveaux de peptide C dans ce modèle pourrait s'expliquer par une augmentation de la libération hormonale des incrétines. Des études supplémentaires utilisant de l'iléon de cobaye isolé (modèle in vitro) ont montré que la sécrétion de GLP-1 est inhibée par la stimulation du nerf SNS qui est médiée par les récepteurs α-adrénergiques.

En résumé, en l'absence de tonus sympathique sur l'ENS et les EEC, la sécrétion d'incrétines augmente, ce qui peut entraîner de faibles taux de glucose plasmatique.

L'objectif de la présente proposition est de déterminer l'homéostasie du glucose, la motilité gastro-intestinale et leur association avec les symptômes gastro-intestinaux et cardiovasculaires chez les patients POTS par rapport aux témoins sains. De plus, nous déterminerons les différences dans ces résultats chez les patients POTS avec et sans signes de neuropathie postganglionnaire des fibres sympathiques.

L'homéostasie du glucose sera évaluée par un test de tolérance au glucose oral modifié (OGTT). De plus, nous évaluerons les symptômes gastro-intestinaux et l'hémodynamique avant et après le glucose oral (à la minute 0, 30, 60, 90 et 120). Les taux plasmatiques de peptides gastro-intestinaux (GLP-1, GLP-2, PYY, glucagon, peptide C, insuline) seront mesurés à différents moments après le glucose oral. La vidange gastrique sera évaluée par un test d'absorption de l'acétaminophène (AAT). Le LPS (lipopolysaccharide), le LBP (lipopolysaccharid-binding protein), le sCD14 et l'I-FABP (faty acid-binding protein) en tant que marqueurs d'endommagement des cellules GUT seront mesurés au départ. Les techniques suivantes seront utilisées dans cette étude :

1. Test oral de tolérance au glucose (OGTT) : dans le cas de l'OGTT, les sujets recevront une solution de test prête à l'emploi (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) contenant 75 g de glucose dissous dans 300 mL d'eau, immédiatement après le jeûne échantillonnage. Il leur sera demandé de boire la solution de test dans les 5 minutes. Des échantillons de sang seront prélevés 5, 10, 15, 30, 60, 90 et 120 minutes après avoir bu la solution de test prête à l'emploi. La vidange gastrique sera mesurée par un test d'absorption de l'acétaminophène.
2. Test d'absorption de l'acétaminophène (AAT) : de l'acétaminophène (20 mg/kg) sera administré aux patients. L'acétaminophène sérique sera déterminé par dosage immunologique par polarisation de fluorescence. Ce test utilise une courbe d'étalonnage en six points et la limite de détection est de 4 µmol/L. Le coefficient de variation est inférieur à 5 %. L'estimation du taux de vidange gastrique était basée sur les concentrations sériques d'acétaminophène dans les échantillons de sang prélevés. Un algorithme qui transforme les concentrations sériques de paracétamol en estimations de la vidange gastrique a été appliqué. Cet algorithme ajuste le métabolisme de premier passage, la distribution inégale et le taux d'élimination individuel, et fournit des estimations du pourcentage de repas vidé de l'estomac en fonction du temps.
3. Cotation des symptômes gastro-intestinaux : Le questionnaire de 2 pages est basé sur des éléments d'un questionnaire qui ont été validés avec quelques modifications. Le questionnaire contient 17 questions sur la fréquence des symptômes gastro-intestinaux qui ont été gênants au cours des 6 mois précédents. La fréquence de chaque symptôme est évaluée sur une échelle de Likert en sept points allant de l'absence d'inconfort à un inconfort très sévère.
4. Score des symptômes hémodynamiques : les symptômes hémodynamiques seront mesurés à l'aide du score des symptômes POTS de Vanderbilt. Les patients seront invités à évaluer la gravité de 9 symptômes sur une échelle de 0 à 10 (0 reflétant une absence de symptômes). La somme des scores à chaque point temporel sera utilisée comme mesure du fardeau des symptômes. Les 9 symptômes sont : trouble mental, vision floue, essoufflement, rythme cardiaque rapide, tremblements, gêne thoracique, maux de tête, étourdissements et nausées. Ce score de symptômes a déjà été utilisé par notre centre, et les symptômes ont été choisis car ils reflètent les plaintes courantes des patients atteints de POTS.
5. Niveaux de glucose et d'insuline : les niveaux de glucose seront mesurés avec un analyseur de glucose (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH).
6. Mesures des peptides gastro-intestinaux : le plasma désigné pour la mesure du GLP-1 sera complété par de l'aprotinine (1 000 unités d'inactivation de la kallikréine (KIU)/ml) et un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (plasma de 20 μl/ml ; Millipore, St. Charles, MO). L'insuline plasmatique, le peptide c, le glucagon, le GIP, le GLP-1 actif (7-37 et 7-36 amide), le peptide YY, le polypeptide pancréatique et la leptine ont été mesurés par des dosages immunologiques multiplex (Luminex, Millipore).