Gastrointestinale Symptome beim posturalen orthostatischen Tachykardie-Syndrom (POTS-GUT)

Das posturale Tachykardie-Syndrom (POTS) ist eine behindernde Erkrankung, die vor allem junge Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Sie ist gekennzeichnet durch chronische (> 6 Monate) orthostatische Intoleranzsymptome (Herzklopfen, Benommenheit, verschwommenes Sehen und geistige Trübung), die durch das Einnehmen einer aufrechten Körperhaltung ausgelöst werden und sich beim Liegen bessern. Diese Symptome sind mit einem schnellen Anstieg der Herzfrequenz (≥30 bpm) verbunden, der innerhalb von 10 Minuten nach dem Aufstehen auftritt. POTS betrifft schätzungsweise bis zu 3 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und wird eher als Syndrom denn als einzelne Krankheit betrachtet.

Die Pathophysiologie von POTS ist komplex und hängt mit einer abnormalen kardiovaskulären autonomen Anpassung an Haltungsänderungen zusammen. Unter normalen Bedingungen führt die Einnahme einer aufrechten Haltung aufgrund der Integration komplexer autonomer, zirkulatorischer und neurohumoraler Reaktionen nicht zu großen Blutdruckänderungen. Die aufrechte Haltung induzierte eine Flüssigkeitsverschiebung von etwa 700 ml Blut vom oberen Thorax zum Splanchnikus-Kreislauf und zu den unteren Extremitäten, was zu einer Verringerung des venösen Rückflusses zum Herzen, der Ventrikelfüllung und des Schlagvolumens führte. Diese Veränderungen verursachen eine Entlastung der arteriellen Barorezeptoren und eine Zunahme der sympathischen Aktivität, Vasokonstriktion und Wiederherstellung des Schlagvolumens und des Herzzeitvolumens.

Bei POTS-Patienten wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um den übertriebenen Anstieg der Herzfrequenz zu erklären. Die orthostatische Tachykardie könnte ein kompensatorisches Phänomen für Hypovolämie, beeinträchtigte sympathisch vermittelte Vasokonstriktion oder erhöhte vaskuläre Compliance sein. Letzteres könnte eine übertriebene Flüssigkeitsverschiebung beim Aufstehen vom Brustkorb zum Unterkörper hervorrufen. Abhängig vom beteiligten Mechanismus wurden verschiedene POTS-Phänotypen beschrieben: (i) hypovolämisches POTS; (ii) neuropathische POTS; und (iii) POTS in Verbindung mit Ehlers-Danlos und gemeinsamem Hypermobilitätssyndrom (EDS/JHS). Bemerkenswerterweise gibt es Überschneidungen in der Pathophysiologie von POTS mit Patienten mit mehr als einer Ätiologie.

Zusätzlich zu den kardiovaskulären Symptomen leiden Patienten mit POTS unter erheblichen gastrointestinalen Symptomen, nämlich Übelkeit, Blähungen, Durchfall oder sogar schwerer Verstopfung. Darüber hinaus verschlimmern große Mahlzeiten oder kohlenhydratreiche Mahlzeiten bei diesen Patienten das Gefühl von Herzklopfen, Schwäche und Müdigkeit.

Mehrere Studien haben das Vorhandensein von Veränderungen in der gastrointestinalen Motilität berichtet. Gepoolte Daten von 352 Patienten, die aus 6 verschiedenen Studien rekrutiert wurden, zeigten eine Prävalenz von 21-80 % für Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen. In vier dieser Studien, in denen die Magenmotilität gemessen wurde, fanden sie eine Prävalenz von 43 % für eine schnelle Magenentleerung und eine Prävalenz von 20 % für eine verzögerte Magenentleerung. Darüber hinaus haben Al-Shekhlee et al. berichteten über eine hohe Prävalenz einer beeinträchtigten sudomotorischen Funktion bei POTS-Patienten, die über GI-Symptome berichteten, was darauf hindeutet, dass eine abnormale postganglionäre sympathische Funktion eine Rolle in der Pathophysiologie dieser GI-Anomalien spielen könnte.

Wir haben zuvor eine Untergruppe von POTS-Patienten definiert, bei denen wir eine partielle periphere autonome Neuropathie festgestellt haben, die hauptsächlich die unteren Extremitäten betrifft (neuropathisches POTS). Diese Probanden hatten einen verringerten Norepinephrin-Spillover als Reaktion auf eine sympathische Aktivierung und anormale Schweißvolumina und eine verlängerte Latenz, die durch den quantitativen sudomotorischen Axonreflex (QSART) festgestellt wurden. Kürzlich stärkten Gibbons und Freeman (2013) die Definition, indem sie histologische Beweise für neuronale Schäden unter Einbeziehung von Hautbiopsien mit spezifischer Färbung für autonome dichte Fasern und Empfindlichkeitsbewertung lieferten.

Bei neuropathischem POTS gibt es Hinweise auf einen gestörten vasomotorischen Tonus in verschiedenen spezifischen Gefäßbetten, insbesondere im Splanchnikus-Kreislauf. Taniet al. berichteten über einen verringerten splanchnischen Gefäßwiderstand und einen Anstieg des mesenterialen Blutflusses im Ruhezustand, was einen Beweis für eine splanchnische Denervation liefert.

Zusammenfassend gibt es Hinweise auf eine postganglionäre sympathische Denervation bei einer Untergruppe von Patienten mit POTS. Die aktuellste Definition basiert auf dem Vorhandensein einer abnormalen Sudomotorik und einer Sensibilitätsbeurteilung.

Das sympathische Nervensystem (SNS) innerviert die enterischen Ganglien, die kreisförmigen Muskeln der Schließmuskeln und die Schleimhaut des Magens und des Darms. Die SNS regulieren auch die motorischen und sekretorischen Funktionen des Gastrointestinaltrakts (GI) negativ. Browning und Travagli (2014) berichteten, dass das Fehlen einer sympathischen inhibitorischen Innervation eine übermäßige und unkoordinierte Aktivität im GI-Trakt verursacht. Dies weist darauf hin, dass eine erhaltene ANS-Regulation (autonomes Nervensystem) des GI-Trakts entscheidend für die Aufrechterhaltung der normalen GI-Motilität ist.

Zusätzlich zur Regulierung der motorischen Funktion regulieren das SNS und das parasympathische Nervensystem (PNS) die postprandiale Sekretion von GI-Peptiden durch enteroendokrine Zellen (EEC). EECs sind die Komponenten der ersten Linie der Gehirn-Gut-Achse. Mehrere Peptide wie Inkretine (GLP-1, GLP-2, GIP) und PYY (Peptid YY) sind wichtig für die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase. Sie werden von einer anderen Art von EEC im GI-Trakt abgesondert. Vor ihrer Absorption sind Nährstoffe im GI-Lumen wichtige Stimuli für die Peptidsekretion im Ileum bei Ratten, Schweinen und Menschen. Diese Peptide werden ausgeschieden, bevor der Großteil der aufgenommenen Mahlzeit das Ileum erreicht, was auf das Vorhandensein eines neuronalen/endokrinen Signalwegs im Magen-Darm-Trakt hindeutet.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das SNS durch Innervation der glatten Darmmuskulatur; ENS (enterisches Nervensystem) und EECs regulieren negativ die GI-Motorik und die Inkretinsekretion, die die Glukosehomöostase beeinflussen.

Beweise aus Tiermodellen zeigten, dass, wenn Ratten die oberen autonomen mesenterischen Ganglien entfernt wurden, die hauptsächlich SNS-Neuronen enthalten, und sie mit einer oralen Glukosesonde herausgefordert wurden; Plasmainsulin und C-Peptid-Sekretion waren im Vergleich zu Kontrollen (Ratten ohne Ganglionektomie) erhöht. Darüber hinaus waren die Glukosespiegel bei den ganglionektomierten Ratten viel niedriger, was darauf hindeutet, dass die SNS-Splanchnikus-Innervation eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Glukose-Homöostase spielt. Die erhöhte Sekretion von Insulin und C-Peptid-Spiegeln in diesem Modell könnte durch eine Erhöhung der Hormonfreisetzung von Inkretin erklärt werden. Zusätzliche Studien mit isoliertem Ileum von Meerschweinchen (In-vitro-Modell) zeigten, dass die GLP-1-Sekretion durch SNS-Nervenstimulation gehemmt wird, die durch α-adrenerge Rezeptoren vermittelt wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in Abwesenheit eines sympathischen Tonus auf ENS und EECs die Sekretion von Inkretinen zunimmt, was zu niedrigen Plasmaglukosespiegeln führen kann.

Der Schwerpunkt des vorliegenden Vorschlags liegt auf der Bestimmung der Glukosehomöostase, der GI-Motilität und ihrer Assoziation mit GI- und kardiovaskulären Symptomen bei POTS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Darüber hinaus werden wir Unterschiede in diesen Ergebnissen bei POTS-Patienten mit und ohne Nachweis einer postganglionären sympathischen Faserneuropathie bestimmen.

Die Glukosehomöostase wird durch einen modifizierten oralen Glukosetoleranztest (OGTT) bewertet. Darüber hinaus werden wir GI-Symptome und Hämodynamik vor und nach oraler Glukose (bei Minute 0, 30, 60, 90 und 120) beurteilen. Die Plasmaspiegel von GI-Peptiden (GLP-1, GLP-2, PYY, Glukagon, C-Peptid, Insulin) werden zu verschiedenen Zeitpunkten nach oraler Glukosegabe gemessen. Die Magenentleerung wird durch den Paracetamol-Absorptionstest (AAT) bewertet. LPS (Lipopolysaccharid), LBP (Lipopolysaccharid-bindendes Protein), sCD14 und I-FABP (Fettsäure-bindendes Protein) als GUT-Zellschadensmarker werden zu Studienbeginn gemessen. Die folgenden Techniken werden in dieser Studie verwendet:

1. Oraler Glukosetoleranztest (OGTT): Beim oGTT erhalten die Probanden unmittelbar nach dem Nüchternblut eine gebrauchsfertige Testlösung (TRUTOL® 75, Thermo Scientific, USA) mit 75 g Glucose gelöst in 300 ml Wasser Probenahme. Sie werden angewiesen, die Testlösung innerhalb von 5 Minuten zu trinken. Blutproben werden 5, 10, 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach dem Trinken der gebrauchsfertigen Testlösung entnommen. Die Magenentleerung wird durch einen Paracetamol-Absorptionstest gemessen.
2. Paracetamol-Absorptionstest (AAT): Paracetamol (20 mg/kg) wird den Patienten verabreicht. Acetaminophen im Serum wird durch Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay bestimmt. Dieser Assay verwendet eine 6-Punkte-Kalibrierungskurve und die Nachweisgrenze beträgt 4 µmol/L. Der Variationskoeffizient beträgt weniger als 5 %. Die Schätzung der Geschwindigkeit der Magenentleerung basierte auf den Serumkonzentrationen von Paracetamol in den gesammelten Blutproben. Ein Algorithmus, der Serumkonzentrationen von Paracetamol in Schätzungen der Magenentleerung umwandelt, wurde angewendet. Dieser Algorithmus passt den First-Pass-Metabolismus, die ungleiche Verteilung und die individuelle Eliminationsrate an und liefert Schätzungen für den Prozentsatz der Mahlzeit, die als Funktion der Zeit aus dem Magen geleert wird.
3. Bewertung der gastrointestinalen Symptome: Der 2-seitige Fragebogen basiert auf Elementen eines Fragebogens, die mit einigen Modifikationen validiert wurden. Der Fragebogen enthält 17 Fragen zur Häufigkeit von gastrointestinalen Symptomen, die in den vorangegangenen 6 Monaten als störend empfunden wurden. Die Häufigkeit jedes Symptoms wird auf einer Sieben-Punkte-Likert-Skala von keinen Beschwerden bis zu sehr starken Beschwerden bewertet.
4. Bewertung hämodynamischer Symptome: Hämodynamische Symptome werden anhand des Vanderbilt POTS Symptom Score gemessen. Die Patienten werden gebeten, den Schweregrad von 9 Symptomen auf einer Skala von 0 bis 10 zu bewerten (wobei 0 das Fehlen von Symptomen widerspiegelt). Die Summe der Punktzahlen zu jedem Zeitpunkt wird als Maß für die Symptomlast verwendet. Die 9 Symptome sind: geistige Trübung, verschwommenes Sehen, Kurzatmigkeit, schneller Herzschlag, Zittern, Brustbeschwerden, Kopfschmerzen, Benommenheit und Übelkeit. Dieser Symptom-Score wurde zuvor von unserem Zentrum verwendet, und die Symptome wurden ausgewählt, da sie häufige Beschwerden von Patienten mit POTS widerspiegeln.
5. Glukose- und Insulinspiegel: Der Glukosespiegel wird mit einem Glukoseanalysegerät (YSI Life Sciences, Yellow Springs, OH) gemessen.
6. GI-Peptidmessungen: Das für die GLP-1-Messung vorgesehene Plasma wird mit Aprotinin (1.000 Kallikrein-Inaktivierungseinheiten (KIU)/ml) und Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor (20 μl/ml Plasma; Millipore, St. Charles, MO) ergänzt. Plasmainsulin, c-Peptid, Glucagon, GIP, aktives GLP-1 (7-37 und 7-36 Amid), Peptid YY, pankreatisches Polypeptid und Leptin wurden durch Multiplex-Immunassays (Luminex, Millipore) gemessen.