频繁、低剂量促红细胞生成素减轻促红细胞生成素心血管不良影响的机制方法
2020年7月28日 更新者：VA Office of Research and Development
频繁、低剂量促红细胞生成素：一种减轻慢性肾脏病患者促红细胞生成素治疗心血管不良影响的机制方法
尽管几项精心设计的大型临床试验表明，通常用于治疗与肾病相关的贫血的促红细胞生成素会增加中风和心脏病的风险，但这种风险增加的机制尚不清楚。
研究人员的初步研究表明，促红细胞生成素的副作用来自异二聚体促红细胞生成素/β 共同受体的激活，这种情况仅在高剂量促红细胞生成素时发生。
研究人员提议对 120 名患者进行临床试验，这些患者被分配到更频繁地给予低剂量促红细胞生成素或每两周一次给予与高剂量相同累积剂量的促红细胞生成素，并评估对 β 共同受体激活、炎症和血管疾病的影响作为证据通过颈动脉核磁共振成像。
研究概览
详细说明
促红细胞生成素 (EPO) 是使用最广泛的细胞因子，但人们对不同给药方案的益处和潜在副作用知之甚少。
现在认识到，对患有慢性肾病的患者给予高剂量的促红细胞生成素会导致心脏病和中风的发病率和死亡率增加。
然而，介导心血管疾病风险增加的机制尚不清楚。
促红细胞生成素有两种受体：同源二聚体 EPO 受体 (EPOR) 和异源二聚体 β 共同受体 (CR)/EPOR。
研究人员已经证明，异二聚体 CR/EPOR 的激活仅在高剂量的 EPO 时发生。
我们令人兴奋的、已发表的初步数据还表明，CR 与血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR-2) 处于复合体中，高剂量的 EPO 通过 CR 激活 VEGFR-2，从而导致 VEGFR 的有害作用-2 激活心血管系统。
这对肾病患者尤为重要，因为他们已经处于心血管疾病的高风险之中。
此外，在晚期肾病中，源自高尿素水平的氰酸盐可以非酶促地与 EPO 形成酰胺键。
这种氨甲酰化 EPO (cEPO) 对血红蛋白没有影响，但仍然激活异二聚体 CR/EPOR。
迄今为止，还没有研究直接测量肾病患者的 cEPO 水平或 CR/EPOR 的激活。
我们的假设是更频繁地施用低剂量的 EPO 将导致较低水平的总促红细胞生成素和氨甲酰化促红细胞生成素通过异二聚体 CR/EPOR 减少 VEGFR-2 的激活，从而减少炎症和动脉粥样硬化。
研究人员将通过随机分配 120 名慢性肾病患者接受每周三次的低剂量 EPO 或每 2 周一次的相同累积剂量的高剂量来直接检验这一假设。
我们的假设预测，与每 2 周给予一次的高剂量 EPO 相比，低剂量 EPO 在纠正贫血方面同样有效，但通过非对比磁共振成像评估，将证明颈动脉斑块进展较慢。
为了描述 EPO 如何影响血管，研究人员将从分配到低剂量 EPO 的 20 名患者和分配到高剂量 EPO 的 20 名患者的血管中分离内皮细胞。
在这些细胞内，研究人员将研究由 CR/EPOR 激活触发的信号通路。
在对 20 名肾病受试者随机分配至低剂量 EPO 或高剂量 EPO 以及 20 名接受单剂量高剂量或低剂量 EPO 的健康对照者的子研究中，研究人员将确定肾功能和给药剂量影响总促红细胞生成素和氨甲酰化促红细胞生成素的水平。
研究人员的研究不仅将使我们对 EPO 介导动脉粥样硬化风险增加的机制有一个透彻的了解，而且还将为我们提供一种避免 EPO 治疗副作用的临床策略，以及一种量化 EPO 和更新的心血管风险的工具通过评估异二聚体 CR/EPOR 的激活来研究红细胞生成刺激剂。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
5
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32608
- North Florida/South Georgia Veterans Health System, Gainesville, FL
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
调查人员将招募满足以下标准的退伍军人：
- 第 3、4 或 5 期 CKD（估计肾小球滤过率低于 60 ml/min/1.73 m2) 至少两次，间隔时间超过 3 个月；和
- 根据国家肾脏基金会的肾脏疾病结果质量倡议指南（血红蛋白 < 10 gm/dL 和 CKD 贫血）进行 EPO 治疗的候选人。
排除标准：
调查人员将排除任何符合以下任何标准的退伍军人：
- 怀孕、计划明年怀孕或正在哺乳；
- 不受控制的高血压（血压 > 180/100 mm Hg，尽管使用了最佳的抗高血压药物）；
- 活动性胃肠道出血（可见血液或粪便潜血阳性试验伴有血红蛋白减少）；
- 可能有 EPO 抗性；
- 前三个月的不良心血管事件；
- 活动性或近期（最近 3 个月内）严重的全身感染；
- 需要免疫抑制或免疫调节药物的活动性炎症性疾病，如狼疮、类风湿性关节炎或血管炎；
- 实体器官移植史；
- 预期的透析后生存期少于一年（由估计的肾小球滤过率斜率和治疗医师确定；
- 活动性癌症（最近 3 个月内接受过化疗或放疗）或原发性骨髓疾病，如骨髓纤维化；或者
- MRI 或不能遵守研究方案的个人的禁忌症。 研究者将排除满足 a、b、f、g、h 或 j 的健康受试者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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PLACEBO_COMPARATOR：低剂量促红细胞生成素
随机分配到该组的受试者将接受每周三次的低剂量 EPO
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随机分配到该组的受试者将接受每周三次的低剂量 EPO
其他名称：
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实验性的：大剂量促红细胞生成素
随机分配到该组的受试者每 2 周将接受与高剂量 EPO 相同的累积剂量 EPO
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随机分配到该组的受试者每 2 周将接受与高剂量 EPO 相同的累积剂量 EPO
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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非对比 MRI 评估的颈动脉总斑块体积从基线到大约 1 年的变化
大体时间：1年
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将通过 MRI-PlaqueViewTM (VP diagnostics Inc., WA) 分析斑块特征。
将对图像数据集进行平面测量，使用直方图均衡来改进斑块、动脉壁和管腔的边缘检测。
T1 加权、T2 加权、飞行时间和质子密度之间的图像对比度差异将用于将斑块表征为纤维状、稳定或不稳定。
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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基线和随访时最大狭窄的严重程度。
大体时间：1年
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将通过 MRI-PlaqueViewTM (VP diagnostics Inc., WA) 分析斑块特征。
将对图像数据集进行平面测量，使用直方图均衡来改进斑块、动脉壁和管腔的边缘检测。
T1 加权、T2 加权、飞行时间和质子密度之间的图像对比度差异将用于将斑块表征为纤维状、稳定或不稳定。
|
1年
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基线和随访时总斑块面积的百分比。
大体时间：1年
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将通过 MRI-PlaqueViewTM (VP diagnostics Inc., WA) 分析斑块特征。
将对图像数据集进行平面测量，使用直方图均衡来改进斑块、动脉壁和管腔的边缘检测。
T1 加权、T2 加权、飞行时间和质子密度之间的图像对比度差异将用于将斑块表征为纤维状、稳定或不稳定。
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1年
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基线和随访时斑块的特征（软的或纤维的和稳定的或不稳定的）。
大体时间：1年
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将通过 MRI-PlaqueViewTM (VP diagnostics Inc., WA) 分析斑块特征。
将对图像数据集进行平面测量，使用直方图均衡来改进斑块、动脉壁和管腔的边缘检测。
T1 加权、T2 加权、飞行时间和质子密度之间的图像对比度差异将用于将斑块表征为纤维状、稳定或不稳定。
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1年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Mark S. Segal, MD PhD、North Florida/South Georgia Veterans Health System, Gainesville, FL
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年11月2日
初级完成 (实际的)
2019年6月3日
研究完成 (实际的)
2019年6月3日
研究注册日期
首次提交
2017年9月6日
首先提交符合 QC 标准的
2017年9月6日
首次发布 (实际的)
2017年9月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年8月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年7月28日
最后验证
2020年7月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
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