Gyakori, alacsony dózisú eritropoetin Mechanisztikus megközelítés az eritropoetin káros kardiovaszkuláris hatásainak csökkentésére

Az eritropoetin (EPO) a legszélesebb körben felírt citokin, ennek ellenére a különböző adagolási rendek előnyei és lehetséges mellékhatásai kevéssé ismertek. Ma már felismerték, hogy a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknek nagy dózisokban adott eritropoetin növeli a szívbetegségek és a stroke miatti morbiditás és mortalitás kockázatát. A szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatát közvetítő mechanizmusok azonban nem ismertek. Az eritropoetinnek két receptora van: a homodimer EPO receptor (EPOR) és a heterodimer béta közös receptor (CR)/EPOR. A kutatók kimutatták, hogy a heterodimer CR/EPOR aktiválása csak nagy dózisú EPO esetén következik be. Izgalmas, publikált előzetes adataink azt is bizonyítják, hogy a CR komplexben van a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-2-vel (VEGFR-2), és hogy nagy dózisú EPO aktiválja a VEGFR-2-t a CR-en keresztül, ami a VEGFR káros hatásait eredményezi. -2 aktiválás a szív- és érrendszerben. Ez különösen fontos a vesebetegségben szenvedő betegeknél, mivel már eleve nagy a szív- és érrendszeri betegségek kockázata. Ezenkívül előrehaladott vesebetegségben a magas karbamidszintből származó cianát nem enzimatikusan amidkötést képezhet az EPO-val. Ez a karbamilált EPO (cEPO) nincs hatással a hemoglobinra, de mégis aktiválja a heterodimer CR/EPOR-t. A mai napig nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyek közvetlenül mérték volna a cEPO szintjét vagy a CR/EPOR aktiválódását vesebetegségben szenvedő betegeknél. Hipotézisünk az, hogy kis dózisú EPO gyakrabban történő beadása alacsonyabb össz- és karbamilált eritropoetinszintet eredményez, csökkenti a VEGFR-2 aktiválódását a heterodimer CR/EPOR révén, és ennek következtében csökken a gyulladás és az érelmeszesedés. A kutatók közvetlenül tesztelik ezt a hipotézist úgy, hogy 120 krónikus vesebetegségben szenvedő beteget véletlenszerűen osztanak ki az alacsony dózisú EPO-ra, amelyet hetente háromszor adnak be, vagy ugyanazt a kumulatív dózist, egy nagy dózist, amelyet kéthetente egyszer adnak be. Hipotézisünk azt jósolja, hogy az alacsony dózisú EPO ugyanolyan hatékony lesz a vérszegénység korrigálásában, de a nem kontrasztos mágneses rezonancia képalkotás alapján a nyaki artériás plakk kevésbé progresszióját mutatja, mint a kéthetente adott nagy dózisú EPO. Az EPO vérerekre gyakorolt ​​hatásának felvázolása érdekében a kutatók 20 alacsony dózisú EPO-ra és 20 nagy dózisú EPO-ra osztva 20 betegnél izolálják az endothel sejteket az erekből. Ezeken a sejteken belül a kutatók megvizsgálják a CR/EPOR aktiválása által kiváltott jelátviteli útvonalakat. Egy 20 vesebetegségben szenvedő alanyból, akiket kis dózisú EPO-ra vagy nagy dózisú EPO-ra randomizáltak, valamint 20 egészséges kontrollszemélyt vettek részt, akik egyszeri adag magas vagy alacsony dózisú EPO-t kaptak, a vizsgálók meghatározzák a veseműködést és az adagolást. befolyásolja a teljes és a karbamilált eritropoetin szintjét. A kutatók tanulmánya nemcsak annak a mechanizmusnak ad alapos megértését, amellyel az EPO közvetíti az atherosclerosis megnövekedett kockázatát, hanem egy klinikai stratégiát az EPO-terápia mellékhatásainak elkerülésére, valamint egy eszközt az EPO és újabb kardiovaszkuláris kockázatának számszerűsítésére. erythropoiesis-stimuláló szerek a heterodimer CR/EPOR aktiválásának értékelésével.