Частый прием низких доз эритропоэтина А для смягчения побочных эффектов эритропоэтина на сердечно-сосудистую систему

Эритропоэтин (ЭПО) является наиболее широко назначаемым цитокином, однако преимущества и потенциальные побочные эффекты различных режимов дозирования плохо изучены. В настоящее время признано, что эритропоэтин, вводимый в высоких дозах пациентам с хроническим заболеванием почек, приводит к повышенному риску заболеваемости и смертности от болезней сердца и инсульта. Однако механизмы, которые опосредуют этот повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестны. Существует два рецептора эритропоэтина: гомодимерный рецептор ЭПО (EPOR) и гетеродимерный бета-общий рецептор (CR)/EPOR. Исследователи продемонстрировали, что активация гетеродимера CR/EPOR происходит только при высоких дозах ЭПО. Наши захватывающие, опубликованные предварительные данные также демонстрируют, что CR находится в комплексе с рецептором фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGFR-2) и что высокие дозы EPO активируют VEGFR-2 через CR, что приводит к вредным эффектам VEGFR. -2 активация на сердечно-сосудистую систему. Это особенно важно для пациентов с заболеваниями почек, поскольку они уже подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, при запущенных заболеваниях почек цианат, полученный из-за высокого уровня мочевины, может неферментативно образовывать амидную связь с ЭПО. Этот карбамилированный ЭПО (цЭПО) не влияет на гемоглобин, но все же активирует гетеродимерный CR/EPOR. На сегодняшний день не проводилось исследований, в которых непосредственно измерялись уровни cEPO или активация CR/EPOR у пациентов с заболеванием почек. Наша гипотеза состоит в том, что более частое введение низких доз ЭПО приведет к более низким уровням общего и карбамилированного эритропоэтина, снижению активации VEGFR-2 посредством гетеродимерного CR/EPOR и, следовательно, уменьшению воспаления и атеросклероза. Исследователи будут непосредственно проверять эту гипотезу, случайным образом распределяя 120 пациентов с хроническим заболеванием почек либо для приема низкой дозы ЭПО три раза в неделю, либо для той же кумулятивной дозы, высокой дозы, которую вводят один раз каждые 2 недели. Наша гипотеза предсказывает, что низкие дозы ЭПО будут столь же эффективны для коррекции анемии, но будут демонстрировать меньшее прогрессирование бляшек в сонных артериях, по оценке неконтрастной магнитно-резонансной томографии, по сравнению с высокими дозами ЭПО, назначаемыми каждые 2 недели. Чтобы определить, как ЭПО влияет на кровеносные сосуды, исследователи будут выделять эндотелиальные клетки из кровеносных сосудов у 20 пациентов, получающих низкие дозы ЭПО, и у 20 пациентов, получающих высокие дозы ЭПО. Внутри этих клеток исследователи будут исследовать сигнальные пути, которые запускаются активацией CR/EPOR. В подисследовании 20 субъектов с заболеванием почек, рандомизированных для приема низких доз ЭПО или высоких доз ЭПО, а также 20 здоровых лиц, получающих однократную дозу высоких или низких доз ЭПО, исследователи определят, как функция почек и дозировка влияет на уровни общего и карбамилированного эритропоэтина. Исследование исследователей предоставит нам не только полное понимание механизма, с помощью которого ЭПО опосредует повышенный риск атеросклероза, но и клиническую стратегию, позволяющую избежать побочных эффектов терапии ЭПО, и инструмент для количественной оценки сердечно-сосудистого риска, связанного с ЭПО и более новыми препаратами. агентов, стимулирующих эритропоэз, путем оценки активации гетеродимера CR/EPOR.