Časté, nízké dávky erytropoetinu Mechanistický přístup ke zmírnění nežádoucích kardiovaskulárních účinků erytropoetinu

Erytropoetin (EPO) je nejčastěji předepisovaným cytokinem, ale výhody a potenciální vedlejší účinky různých dávkovacích režimů nejsou známy. Nyní se uznává, že erytropoetin podávaný ve vysokých dávkách pacientům s chronickým onemocněním ledvin vede ke zvýšenému riziku morbidity a mortality na srdeční onemocnění a mrtvici. Mechanismy, které toto zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění zprostředkovávají, však nejsou známy. Existují dva receptory pro erytropoetin, homodimerní receptor EPO (EPOR) a heterodimerní společný beta receptor (CR)/EPOR. Výzkumníci prokázali, že k aktivaci heterodimerního CR/EPOR dochází pouze při vysokých dávkách EPO. Naše vzrušující, publikovaná, předběžná data také ukazují, že CR je v komplexu s receptorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-2 (VEGFR-2) a že vysoké dávky EPO aktivují VEGFR-2 přes CR, což má za následek škodlivé účinky VEGFR -2 aktivace na kardiovaskulární systém. To je zvláště důležité u pacientů s onemocněním ledvin, protože jsou již vystaveni vysokému riziku kardiovaskulárního onemocnění. Navíc u pokročilého onemocnění ledvin může kyanát získaný z vysokých hladin močoviny neenzymaticky tvořit amidovou vazbu s EPO. Tento karbamylovaný EPO (cEPO) nemá žádný vliv na hemoglobin, ale stále aktivuje heterodimerní CR/EPOR. Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by přímo měřily hladiny cEPO nebo aktivaci CR/EPOR u pacientů s onemocněním ledvin. Naší hypotézou je, že častější podávání nízkých dávek EPO bude mít za následek nižší hladiny celkového a karbamylovaného erytropoetinu sníženou aktivaci VEGFR-2 prostřednictvím heterodimerního CR/EPOR a následně snížení zánětu a aterosklerózy. Výzkumníci budou přímo testovat tuto hypotézu náhodným rozdělením 120 pacientů s chronickým onemocněním ledvin buď do nízké dávky EPO podávané třikrát týdně, nebo do stejné kumulativní dávky, vysoké dávky, podávané jednou za 2 týdny. Naše hypotéza předpovídá, že nízká dávka EPO bude stejně účinná při korekci anémie, ale bude vykazovat menší progresi plaku v karotické tepně, jak bylo hodnoceno nekontrastní magnetickou rezonancí, ve srovnání s vysokou dávkou EPO podávanou každé 2 týdny. Aby se zjistilo, jak EPO ovlivňuje krevní cévy, výzkumníci izolují endoteliální buňky z krevních cév u 20 pacientů, kteří jsou přiřazeni k nízké dávce EPO a 20 pacientům přiděleným na vysoké dávky EPO. Uvnitř těchto buněk budou vyšetřovatelé zkoumat signální dráhy, které jsou spouštěny aktivací CR/EPOR. V dílčí studii 20 subjektů s onemocněním ledvin randomizovaných k nízké dávce EPO nebo k vysoké dávce EPO, stejně jako 20 zdravých kontrol, které dostávaly jednu dávku vysoké nebo nízké dávky EPO, výzkumníci určí, jak funkce ledvin a dávkování ovlivňuje hladiny celkového a karbamylovaného erytropoetinu. Studie vyšetřovatelů nám poskytne nejen důkladné pochopení mechanismu, kterým EPO zprostředkovává zvýšené riziko aterosklerózy, ale také klinickou strategii, jak se vyhnout vedlejším účinkům terapie EPO, a nástroj pro kvantifikaci kardiovaskulárního rizika EPO a novějších. činidla stimulující erytropoézu stanovením aktivace heterodimerního CR/EPOR.