Frekvent lågdos erytropoietin Ett mekanistiskt tillvägagångssätt för att mildra negativa kardiovaskulära effekter av erytropoietin

Erytropoietin (EPO) är det mest föreskrivna cytokinet, men fördelarna och potentiella biverkningarna av olika doseringsregimer är dåligt förstådda. Det är nu känt att erytropoietin administrerat i höga doser till patienter med kronisk njursjukdom resulterar i en ökad risk för sjuklighet och dödlighet i hjärtsjukdomar och stroke. De mekanismer som förmedlar denna ökade risk för hjärt-kärlsjukdom är dock inte kända. Det finns två receptorer för erytropoietin, den homodimera EPO-receptorn (EPOR) och den heterodimera beta-gemensamma receptorn (CR)/EPOR. Utredarna har visat att aktivering av den heterodimera CR/EPOR endast sker med höga doser av EPO. Våra spännande, publicerade, preliminära data visar också att CR är i ett komplex med vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor-2 (VEGFR-2) och att höga doser av EPO aktiverar VEGFR-2 genom CR, vilket resulterar i de skadliga effekterna av VEGFR -2 aktivering på det kardiovaskulära systemet. Detta är särskilt viktigt för patienter med njursjukdom eftersom de redan löper en hög risk för hjärt-kärlsjukdom. Vid avancerad njursjukdom kan dessutom cyanat som härrör från de höga ureanivåerna icke-enzymatiskt bilda en amidbindning med EPO. Denna karbamylerade EPO (cEPO) har ingen effekt på hemoglobin, men aktiverar fortfarande den heterodimera CR/EPOR. Hittills har det inte gjorts några studier som direkt har mätt nivåer av cEPO eller aktivering av CR/EPOR hos patienter med njursjukdom. Vår hypotes är att administrering av låga doser av EPO oftare kommer att resultera i lägre nivåer av totalt och karbamylerat erytropoietin minskad aktivering av VEGFR-2 via den heterodimera CR/EPOR och följaktligen minskad inflammation och åderförkalkning. Utredarna kommer direkt att testa denna hypotes genom att slumpmässigt fördela 120 patienter med kronisk njursjukdom till antingen lågdos EPO som ges tre gånger i veckan eller samma kumulativa dos, en hög dos, administrerad en gång varannan vecka. Vår hypotes förutspår att lågdos EPO kommer att vara lika effektiva för att korrigera anemi, men kommer att visa mindre progression av halspulsådern plack, som bedömts av icke-kontrast magnetisk resonanstomografi, jämfört med högdos, EPO som ges varannan vecka. För att avgränsa hur EPO påverkar blodkärl, kommer utredarna att isolera endotelceller från blodkärl hos 20 patienter som tilldelas lågdos EPO och 20 tilldelas högdos EPO. Inom dessa celler kommer utredarna att undersöka signalvägarna som utlöses av aktivering av CR/EPOR. I en delstudie av 20 försökspersoner med njursjukdom randomiserade till lågdos EPO eller till högdos EPO, samt 20 friska kontroller som fick en enkel dos av hög- eller lågdos EPO, kommer utredarna att avgöra hur njuren fungerar och doseringen påverkar nivåerna av totalt och karbamylerat erytropoietin. Utredarnas studie kommer inte bara att ge oss en grundlig förståelse för den mekanism genom vilken EPO medierar den ökade risken för åderförkalkning, utan en klinisk strategi för att undvika biverkningar av EPO-terapi och ett verktyg för att kvantifiera den kardiovaskulära risken för EPO och nyare erytropoesstimulerande medel genom att utvärdera aktivering av den heterodimera CR/EPOR.