Częste podawanie małych dawek erytropoetyny Mechanistyczne podejście do łagodzenia niepożądanych skutków sercowo-naczyniowych erytropoetyny

Erytropoetyna (EPO) jest najczęściej przepisywaną cytokiną, jednak korzyści i potencjalne skutki uboczne różnych schematów dawkowania są słabo poznane. Obecnie wiadomo, że erytropoetyna podawana w dużych dawkach pacjentom z przewlekłą chorobą nerek powoduje zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób serca i udaru mózgu. Jednak mechanizmy, które pośredniczą w tym zwiększonym ryzyku chorób sercowo-naczyniowych, nie są znane. Istnieją dwa receptory dla erytropoetyny: homodimeryczny receptor EPO (EPOR) i heterodimeryczny wspólny receptor beta (CR)/EPOR. Badacze wykazali, że aktywacja heterodimerycznego CR/EPOR zachodzi tylko przy wysokich dawkach EPO. Nasze ekscytujące, opublikowane, wstępne dane pokazują również, że CR jest w kompleksie z receptorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego-2 (VEGFR-2) i że wysokie dawki EPO aktywują VEGFR-2 poprzez CR, powodując szkodliwe działanie VEGFR -2 aktywacja układu sercowo-naczyniowego. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z chorobami nerek, ponieważ są oni już narażeni na wysokie ryzyko chorób układu krążenia. Ponadto w zaawansowanej chorobie nerek cyjanian pochodzący z wysokiego poziomu mocznika może nieenzymatycznie tworzyć wiązanie amidowe z EPO. Ta karbamylowana EPO (cEPO) nie ma wpływu na hemoglobinę, ale nadal aktywuje heterodimeryczny CR/EPOR. Do tej pory nie przeprowadzono badań, w których mierzono bezpośrednio poziom cEPO lub aktywację CR/EPOR u pacjentów z chorobą nerek. Nasza hipoteza jest taka, że ​​częstsze podawanie małych dawek EPO będzie skutkowało niższymi poziomami erytropoetyny całkowitej i karbamylowanej, zmniejszoną aktywacją VEGFR-2 poprzez heterodimeryczny CR/EPOR, aw konsekwencji zmniejszonym stanem zapalnym i miażdżycą tętnic. Badacze bezpośrednio przetestują tę hipotezę, losowo przydzielając 120 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek do grupy otrzymującej EPO w małej dawce trzy razy w tygodniu lub do grupy otrzymującej taką samą skumulowaną dawkę, dużą dawkę raz na 2 tygodnie. Nasza hipoteza przewiduje, że niska dawka EPO będzie równie skuteczna w korygowaniu niedokrwistości, ale wykaże mniejszą progresję blaszki miażdżycowej w tętnicy szyjnej, co oceniono za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego bez kontrastu, w porównaniu z wysoką dawką EPO podawaną co 2 tygodnie. Aby określić, w jaki sposób EPO wpływa na naczynia krwionośne, badacze wyizolują komórki śródbłonka z naczyń krwionośnych u 20 pacjentów, którym przydzielono niskie dawki EPO i 20 przydzielono do wysokich dawek EPO. W tych komórkach badacze będą badać szlaki sygnałowe wyzwalane przez aktywację CR/EPOR. W badaniu podrzędnym obejmującym 20 osób z chorobą nerek przydzielonych losowo do grupy otrzymującej EPO w małej lub dużej dawce, a także 20 zdrowych osób z grupy kontrolnej otrzymujących pojedynczą dawkę EPO w dużej lub małej dawce, badacze określą, w jaki sposób czynność nerek i dawkowanie wpływa na poziom erytropoetyny całkowitej i karbamylowanej. Badanie badaczy nie tylko zapewni nam dogłębne zrozumienie mechanizmu, dzięki któremu EPO pośredniczy w zwiększonym ryzyku miażdżycy, ale także strategię kliniczną unikania skutków ubocznych terapii EPO oraz narzędzie do ilościowego określenia ryzyka sercowo-naczyniowego EPO i nowszych środki stymulujące erytropoezę poprzez ocenę aktywacji heterodimerycznego CR/EPOR.