Frequente, lage dosis erytropoëtine Een mechanistische benadering om nadelige cardiovasculaire effecten van erytropoëtine te verminderen

Erytropoëtine (EPO) is het meest voorgeschreven cytokine, maar de voordelen en mogelijke bijwerkingen van verschillende doseringsregimes zijn slecht begrepen. Het wordt nu erkend dat erytropoëtine, toegediend in hoge doses aan patiënten met chronische nierziekte, resulteert in een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit door hartaandoeningen en beroertes. De mechanismen die dit verhoogde risico op hart- en vaatziekten mediëren, zijn echter niet bekend. Er zijn twee receptoren voor erytropoëtine, de homodimere EPO-receptor (EPOR) en de heterodimere beta-gemeenschappelijke receptor (CR)/EPOR. De onderzoekers hebben aangetoond dat activatie van het heterodimere CR/EPOR alleen optreedt bij hoge doseringen EPO. Onze opwindende, gepubliceerde, voorlopige gegevens tonen ook aan dat de CR zich in een complex bevindt met vasculaire endotheliale groeifactorreceptor-2 (VEGFR-2) en dat hoge doses EPO VEGFR-2 activeren via de CR, wat resulteert in de schadelijke effecten van VEGFR -2 activatie op het cardiovasculaire systeem. Dit is vooral belangrijk bij patiënten met een nieraandoening, aangezien zij al een hoog risico lopen op hart- en vaatziekten. Bovendien kan cyanaat, afgeleid van de hoge ureumgehalten, bij gevorderde nierziekte niet-enzymatisch een amidebinding vormen met EPO. Dit gecarbamyleerde EPO (cEPO) heeft geen effect op hemoglobine, maar activeert wel het heterodimere CR/EPOR. Tot op heden zijn er geen onderzoeken geweest die rechtstreeks niveaus van cEPO of activering van de CR/EPOR hebben gemeten bij patiënten met een nieraandoening. Onze hypothese is dat het frequenter toedienen van lage doses EPO zal resulteren in lagere niveaus van totale en gecarbamylateerde erytropoëtine verminderde activatie van VEGFR-2 via de heterodimere CR/EPOR en dientengevolge verminderde ontsteking en atherosclerose. De onderzoekers zullen deze hypothese direct testen door willekeurig 120 patiënten met chronische nierziekte toe te wijzen aan ofwel een lage dosis EPO die driemaal per week wordt gegeven, ofwel dezelfde cumulatieve dosis, een hoge dosis, eenmaal per 2 weken toegediend. Onze hypothese voorspelt dat een lage dosis EPO even effectief zal zijn bij het corrigeren van bloedarmoede, maar minder progressie van plaque in de halsslagader zal vertonen, zoals beoordeeld door niet-contrast magnetische resonantiebeeldvorming, in vergelijking met de hoge dosis EPO die elke 2 weken wordt gegeven. Om af te bakenen hoe EPO de bloedvaten beïnvloedt, zullen de onderzoekers endotheelcellen isoleren uit bloedvaten bij 20 patiënten die zijn toegewezen aan een lage dosis EPO en 20 die zijn toegewezen aan een hoge dosis EPO. Binnen deze cellen zullen de onderzoekers de signaalroutes onderzoeken die worden getriggerd door activatie van CR/EPOR. In een substudie van 20 proefpersonen met een nierziekte, gerandomiseerd naar een lage dosis EPO of naar een hoge dosis EPO, evenals 20 gezonde controles die een enkele dosis hoge of lage dosis EPO kregen, zullen de onderzoekers bepalen hoe de nierfunctie en dosering beïnvloedt de niveaus van totaal en gecarbamyleerd erytropoëtine. De studie van de onderzoekers zal ons niet alleen een grondig inzicht geven in het mechanisme waarmee EPO het verhoogde risico op atherosclerose medieert, maar ook een klinische strategie om de bijwerkingen van EPO-therapie te vermijden en een hulpmiddel om het cardiovasculaire risico van EPO en nieuwer te kwantificeren. erytropoëse-stimulerende middelen door activering van de heterodimere CR/EPOR te beoordelen.