Eritropoietina frequente em baixa dose Uma abordagem mecanística para mitigar os efeitos cardiovasculares adversos da eritropoetina

A eritropoetina (EPO) é a citocina mais amplamente prescrita, mas os benefícios e potenciais efeitos colaterais de diferentes regimes de dosagem são pouco compreendidos. É agora reconhecido que a eritropoietina administrada em altas doses a pacientes com doença renal crônica resulta em um risco aumentado de morbidade e mortalidade por doença cardíaca e acidente vascular cerebral. No entanto, os mecanismos que medeiam esse risco aumentado de doença cardiovascular não são conhecidos. Existem dois receptores para a eritropoetina, o receptor homodimérico da EPO (EPOR) e o receptor heterodimérico beta comum (CR)/EPOR. Os investigadores demonstraram que a ativação do heterodimérico CR/EPOR ocorre apenas com altas doses de EPO. Nossos emocionantes dados preliminares publicados também demonstram que o CR está em um complexo com o receptor do fator de crescimento endotelial vascular-2 (VEGFR-2) e que altas doses de EPO ativam o VEGFR-2 através do CR, resultando nos efeitos deletérios do VEGFR -2 ativação no sistema cardiovascular. Isso é particularmente importante em pacientes com doença renal, pois eles já correm um alto risco de doença cardiovascular. Além disso, na doença renal avançada, o cianato derivado dos altos níveis de ureia pode formar não enzimaticamente uma ligação amida com a EPO. Esta EPO carbamilada (cEPO) não tem efeito sobre a hemoglobina, mas ainda ativa o heterodimérico CR/EPOR. Até o momento, não existem estudos que tenham medido diretamente os níveis de cEPO ou a ativação do CR/EPOR em pacientes com doença renal. Nossa hipótese é que a administração de baixas doses de EPO com mais frequência resultará em níveis mais baixos de eritropoietina total e carbamilada, diminuição da ativação do VEGFR-2 via CR/EPOR heterodimérico e, consequentemente, diminuição da inflamação e aterosclerose. Os investigadores testarão diretamente essa hipótese, alocando aleatoriamente 120 pacientes com doença renal crônica para uma dose baixa de EPO administrada três vezes por semana ou a mesma dose cumulativa, uma dose alta, administrada uma vez a cada 2 semanas. Nossa hipótese prevê que a EPO de baixa dose será tão eficaz na correção da anemia, mas demonstrará menos progressão da placa da artéria carótida, avaliada por ressonância magnética sem contraste, em comparação com a EPO de alta dose administrada a cada 2 semanas. Para delinear como a EPO afeta os vasos sanguíneos, os investigadores isolarão as células endoteliais dos vasos sanguíneos em 20 pacientes designados para doses baixas de EPO e 20 alocados para altas doses de EPO. Dentro dessas células, os investigadores investigarão as vias de sinalização que são desencadeadas pela ativação de CR/EPOR. Em um subestudo de 20 indivíduos com doença renal randomizados para baixa dose de EPO ou alta dose de EPO, bem como 20 controles saudáveis ​​recebendo uma única dose de alta ou baixa dose de EPO, os investigadores determinarão como os rins funcionam e a dosagem afeta os níveis de eritropoietina total e carbamilada. O estudo dos investigadores não apenas nos fornecerá uma compreensão completa do mecanismo pelo qual a EPO medeia o risco aumentado de aterosclerose, mas também uma estratégia clínica para evitar os efeitos colaterais da terapia com EPO e uma ferramenta para quantificar o risco cardiovascular da EPO e novos agentes estimuladores da eritropoiese avaliando a ativação do heterodimérico CR/EPOR.