维生素 D 相关基因和代谢紊乱

肥胖，尤其是中心性肥胖，是代谢综合征 (MetS) 的重要组成部分，代谢综合征伴有高血糖、血压升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和高甘油三酯血症。（Ford, et al., 2003,Grundy, 1999）_ENREF_4 MetS 增加2 型糖尿病 (T2D) 和心血管疾病的风险分别增加 1.7 倍和 5 倍。（Alberti， et al., 2009,Ford, et al., 2003,Galassi, et al., 2006) MetS 是可遗传的和多基因的。（Maes, 等人，1997 年）遗传变异导致体重指数 (BMI) 变化的 16%-85%（Yang 等人，2007 年）和腰围 (WC) 变化的 37%-81%（例如（Ochs- Balcom 等人，2011))。 MetS 是一个主要的公共卫生问题，增加了全因死亡率、残疾和医疗保健费用。（Appels 和 Vandenbroucke, 2006, Bender, et al., 2006, Colditz, 1999, Doig, 2004, Ferrucci and Alley, 2007, Hill, et al., 2004, Solomon and Manson, 1997, Stevens, 2000, Wolf and Colditz, 1998 ) 肥胖与维生素 D 缺乏症的病因有关。 血清 25-羟基维生素 D [25(OH)D] 浓度与肥胖成反比。（Beydoun， 等人，2010 年，Dorjgochoo 等人，2012 年）相反，维生素 D3 可能通过调节细胞内钙稳态在肥胖中发挥作用，因为较高的细胞内钙会触发脂肪生成并抑制脂肪分解。（Zemel， 2003) 许多器官表达维生素 D 受体 (VDR)，它是核激素受体超家族的一部分。 VDR-1,25(OH)2D3 复合物调节维生素 D 反应基因的转录（Kato，2000）并影响体外和体内的脂肪细胞分化。（Wood， 2008）流行病学研究表明 VDR 基因多态性与肥胖和相关代谢紊乱有关。（Filus， et al., 2008,Grundberg, et al., 2004,Gu, et al., 2009,Ochs-Balcom, et al., 2011,Oh and Barrett-Connor, 2002,Ortlepp, et al., 2001,Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) 然而，专门检查肥胖结果的研究样本量较小 (<400)，（例如（Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Speer, et al., 2001)) 或仅限于一种性别，（例如 (Grundberg, et al., 2004,Ochs-Balcom, et al., 2011)）但更重要的是，所有设计都是横断面或病例对照。（Filus， et al., 2008,Grundberg, et al., 2004,Gu, et al., 2009,Ochs-Balcom, et al., 2011,Oh and Barrett-Connor, 2002,Ortlepp, et al., 2001,Ortlepp, et al., 2003,Speer, et al., 2001,Ye, et al., 2001) MEGALIN（又名低密度脂蛋白受体相关蛋白 2 [LRP-2]）是内吞性维生素 D 结合蛋白允许维生素 D 进入细胞的受体，其表达受维生素 D（Gressner 等人，2008 年）和维生素 A（Liu 等人，1998 年）的直接调节。血脑屏障和调节瘦素信号（Dietrich 等人，2008 年）或通过促进其前体激素甲状腺球蛋白的转胞吞作用。（Lisi， 等人，2005 年）总的来说，瘦素和甲状腺激素通过能量代谢调节影响肥胖。（Beydoun， 等人，2011 年）MEGALIN 也作为性激素结合球蛋白 (SHBG) 的受体，可能在脂肪细胞中雌激素、维生素 D 和细胞内钙之间的相互作用中发挥作用，导致 MEGALIN 多态性对肥胖的性别特异性影响表型。（丁， 等人，2008）在这项研究中，假设 VDR 和 MEGALIN 基因中的选定多态性与非裔美国城市成年人的纵向研究中的几种关键代谢紊乱具有性别特异性关联。