Gènes liés à la vitamine D et troubles métaboliques

L'adiposité, en particulier l'adiposité centrale, est un élément clé du syndrome métabolique (MetS), qui s'accompagne d'hyperglycémie, d'une pression artérielle élevée, d'une baisse du cholestérol HDL et d'une hypertriglycéridémie. (Ford, et al., 2003, Grundy, 1999)_ENREF_4 MetS augmente le risque de diabète de type 2 (T2D) et de maladie cardiovasculaire par 1,7 et 5 fois, respectivement. (Alberti, et al., 2009, Ford, et al., 2003, Galassi, et al., 2006) MetS est héréditaire et polygénique. (Maes, et al., 1997) La variabilité génétique contribue à 16 % à 85 % des changements de l'indice de masse corporelle (IMC) (Yang, et al., 2007) et à 37 % à 81 % du tour de taille (TT) (par exemple (Ochs- Balcom et al., 2011)). MetS est un problème majeur de santé publique, augmentant les taux de mortalité toutes causes confondues, l'invalidité et les coûts des soins de santé. (Appels et Vandenbroucke, 2006,Bender, et al., 2006,Colditz, 1999,Doig, 2004,Ferrucci et Alley, 2007,Hill, et al., 2004,Solomon et Manson, 1997,Stevens, 2000,Wolf et Colditz, 1998 ) L'obésité est impliquée dans l'étiologie de la carence en vitamine D. La concentration sérique de 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] est inversement corrélée à l'adiposité.(Beydoun, et al., 2010,Dorjgochoo, et al., 2012) Inversement, la vitamine D3 peut jouer un rôle dans l'obésité en modulant l'homéostasie du calcium intracellulaire, car un calcium intracellulaire plus élevé déclenche la lipogenèse et supprime la lipolyse. (Zemel, 2003) De nombreux organes expriment le récepteur de la vitamine D (VDR), une partie de la super-famille des récepteurs nucléaires d'hormones. Le complexe VDR-1,25(OH)2D3 module la transcription des gènes sensibles à la vitamine D (Kato, 2000) et influence la différenciation des adipocytes in vitro et in vivo. (Wood, 2008) Des études épidémiologiques ont montré des associations de polymorphismes du gène VDR avec l'adiposité et les troubles métaboliques associés. (Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Gu, et al., 2009, Ochs-Balcom, et al., 2011, Oh et Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, et al., 2001, Ortlepp, et al., 2003,Speer, et al., 2001,Ye, et al., 2001) Grundberg, et al., 2004,Speer, et al., 2001)) ou étaient limités à un sexe (par ex. (Grundberg, et al., 2004, Ochs-Balcom, et al., 2011)) mais, plus important encore, étaient tous transversaux ou cas-témoins par conception. (Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Gu, et al., 2009, Ochs-Balcom, et al., 2011, Oh et Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, et al., 2001, Ortlepp, et al., 2003,Speer, et al., 2001,Ye, et al., 2001) MEGALIN (alias low-density lipoprotein receptor-related protein-2 [LRP-2]), est la protéine endocytaire de liaison à la vitamine D récepteur qui permet l'entrée de la vitamine D dans les cellules et dont l'expression est directement régulée à la fois par la vitamine D (Gressner, et al., 2008)) et la vitamine A. (Liu, et al., 1998) MEGALIN peut influencer l'obésité en médiant le transport de la leptine par la barrière hémato-encéphalique et en modulant la signalisation de la leptine,(Dietrich, et al., 2008) ou en facilitant la transcytose de son hormone précurseur, la thyroglobuline.(Lisi, et al., 2005) Collectivement, la leptine et les hormones thyroïdiennes affectent l'adiposité par la régulation du métabolisme énergétique. (Beydoun, et al., 2011) MEGALIN agissant également en tant que récepteur de la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) peut jouer un rôle dans l'interaction entre les œstrogènes, la vitamine D et le calcium intracellulaire dans les adipocytes, entraînant des effets spécifiques au sexe des polymorphismes de MEGALIN sur l'obésité phénotypes.(Ding, et al., 2008) Dans cette étude, on émet l'hypothèse que des polymorphismes sélectionnés dans les gènes VDR et MEGALIN ont des associations spécifiques au sexe avec plusieurs perturbations métaboliques clés dans une étude longitudinale d'adultes urbains afro-américains.