D-vitamin-relaterede gener og stofskifteforstyrrelser
11. september 2017 opdateret af: May Ahmad Baydoun, National Institute on Aging (NIA)
Vitamin D-receptor og Megalin-genpolymorfismer og deres sammenhæng med fedme, central fedme og metabolisk syndrom
Forbindelsen mellem metaboliske forstyrrelser og vitamin D-receptor (VDR) og MEGALIN (eller LRP2) genpolymorfismer er stadig uklar, især blandt afroamerikanske voksne. Associationerne af enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) for VDR [rs1544410(BsmI:G/A), rs7975232(ApaI:A/C), rs731236(TaqI:G/A)] og MEGALIN [rs370/7A,516:252G C/T, rs2228171:C/T] gener med hændelige og udbredte metaboliske forstyrrelser, herunder fedme, central fedme og metabolisk syndrom (MetS) blev evalueret.
Fra 1.024 afroamerikanere, der deltog i Healthy Aging in Neighborhoods of Diversity på tværs af Life Span (HANDLS, Baltimore, MD, 2004-2013), blev 539 forsøgspersoner udvalgt, som havde fuldstændige genetiske data samt kovariater udvalgt til metaboliske resultater ved to på hinanden følgende undersøgelser (besøg 1 og 2) med en gennemsnitlig opfølgningstid på 4,64±0,93 år. Haplotype (HAP) analyser genererede polymorfigrupper, der var forbundet med hændelige og udbredte metaboliske forstyrrelser.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Fedt, især centralt fedt, er en nøglekomponent i det metaboliske syndrom (MetS), som er ledsaget af hyperglykæmi, forhøjet blodtryk, lavere HDL-kolesterol og hypertriglyceridæmi.(Ford, et al., 2003, Grundy, 1999)_ENREF_4 MetS-stigninger risikoen for type 2-diabetes (T2D) og hjerte-kar-sygdomme med henholdsvis 1,7 og 5 gange.(Alberti,
et al., 2009, Ford, et al., 2003, Galassi, et al., 2006) MetS er arveligt og polygent.(Maes,
et al., 1997) Genetisk variabilitet bidrager til 16%-85% af ændringer i Body Mass Index (BMI) (Yang, et al., 2007) og 37%-81% i taljeomkreds (WC) (f.eks. (Ochs- Balcom, et al., 2011)).
MetS er et stort folkesundhedsproblem, der øger dødeligheden af alle årsager, invaliditet og sundhedsomkostninger.(Appels
og Vandenbroucke, 2006, Bender, et al., 2006, Colditz, 1999, Doig, 2004, Ferrucci og Alley, 2007, Hill, et al., 2004, Solomon og Manson, 1997, Stevens, 2000 og Colditz, 2000, W. ) Fedme er impliceret i ætiologien til D-vitaminmangel.
Serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] koncentration korrelerer omvendt med fedt.(Beydoun,
et al., 2010, Dorjgochoo, et al., 2012) Omvendt kan D3-vitamin spille en rolle ved fedme ved at modulere intracellulær calciumhomeostase, fordi højere intracellulært calcium udløser lipogenese og undertrykker lipolyse.(Zemel,
2003) Mange organer udtrykker D-vitamin-receptor (VDR), en del af den nukleare hormonreceptor-superfamilie.
VDR-1,25(OH)2D3-komplekset modulerer transkription af vitamin D-responsive gener (Kato, 2000) og påvirker adipocytdifferentiering både in vitro og in vivo.(Wood,
2008) Epidemiologiske undersøgelser har vist sammenhænge mellem VDR-genpolymorfismer med fedt og relaterede metaboliske lidelser.(Filus,
et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Gu, et al., 2009, Ochs-Balcom, et al., 2011, Oh og Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, et al., 2001, Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) Undersøgelser, der specifikt undersøgte fedmeresultater, havde imidlertid enten små stikprøvestørrelser (<400), (f.eks. (Filus, et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Speer, et al., 2001)) eller var begrænset til ét køn, (f.eks.
(Grundberg, et al., 2004, Ochs-Balcom, et al., 2011)), men endnu vigtigere var alle tværsnits- eller case-kontrol ved design.(Filus,
et al., 2008, Grundberg, et al., 2004, Gu, et al., 2009, Ochs-Balcom, et al., 2011, Oh og Barrett-Connor, 2002, Ortlepp, et al., 2001, Ortlepp, et al., 2003, Speer, et al., 2001, Ye, et al., 2001) MEGALIN (alias low-density lipoprotein receptor-relateret protein-2 [LRP-2]), er det endocytiske vitamin D-bindende protein receptor, som tillader D-vitamin indtrængen i celler, og hvis ekspression er direkte reguleret af både D-vitamin (Gressner, et al., 2008)) og vitamin A. (Liu, et al., 1998) MEGALIN kan påvirke fedme ved at mediere leptintransport gennem blod-hjerne-barrieren og modulerende leptinsignalering (Dietrich, et al., 2008) eller ved at lette transcytose af dets forløberhormon thyroglobulin.(Lisi,
et al., 2005) Samlet påvirker leptin og skjoldbruskkirtelhormoner fedme gennem energimetabolismeregulering.(Beydoun,
et al., 2011) MEGALIN, der også fungerer som receptor for kønshormonbindende globulin (SHBG), kan spille en rolle i interaktionen mellem østrogen, D-vitamin og intracellulært calcium i adipocytter, hvilket resulterer i kønsspecifikke effekter af MEGALIN polymorfismer på fedme fænotyper.(Ding,
et al., 2008) I denne undersøgelse antages det, at udvalgte polymorfier i VDR- og MEGALIN-gener har kønsspecifikke associationer med flere vigtige metaboliske forstyrrelser i en longitudinel undersøgelse af afroamerikanske urbane voksne.
Undersøgelsestype
Observationel
Tilmelding (Faktiske)
1021
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
30 år til 64 år (Voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ja
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Prøveudtagningsmetode
Sandsynlighedsprøve
Studiebefolkning
Af de 3.720 basislinjedeltagere (gennemsnit±SD alder(y) på 48,3±9,4,
45,3% mænd og 59,1% afroamerikanske), genetiske data var tilgængelige for 1.024 afroamerikanske deltagere.
Ufuldstændige kovariatdata reducerede stikprøven til n=769, mens yderligere udelukkelser førte til en stikprøvestørrelse på mellem 574 og 598 deltagere, hvor 539 havde fuldstændige data om alle baseline- og opfølgningsresultatmål (tværsnitsdel af analysen).
I den longitudinelle analyse blev der udvalgt deltagere uden metaboliske forstyrrelser ved baseline for hvert resultat.
Prøvestørrelser varierede fra n=246 (central fedmefri) til n=466 (hyperglykæmifri).
Der var n=294 MetS-frie individer ved baseline (figur 1).
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- 3.720 basislinjedeltagere (gennemsnit±SD alder(y) på 48,3±9,4, 45,3% mænd og 59,1% afroamerikanske),
- Genetiske data var tilgængelige på 1.024 afroamerikanske deltagere.
- Ufuldstændige kovariatdata reducerede stikprøven til n=769, mens yderligere udelukkelser førte til en stikprøvestørrelse på mellem 574 og 598 deltagere, hvor 539 havde fuldstændige data om alle baseline- og opfølgningsresultatmål (tværsnitsdel af analysen).
- I den longitudinelle analyse blev der udvalgt deltagere uden metaboliske forstyrrelser ved baseline for hvert resultat. Prøvestørrelser varierede fra n=246 (central fedmefri) til n=466 (hyperglykæmifri).
- Der var n=294 MetS-frie individer ved baseline.
Ekskluderingskriterier:
- Hvide i HANDLS, da de ikke havde nogen genetiske data indsamlet.
- Alle afroamerikanere i HANDLS uden genetiske data indsamlet.
- Alle afroamerikanere i HANDLS med genetiske data indsamlet, som havde ufuldstændige data om nøgleudfaldsvariabler og/eller grundlæggende kovariater af interesse.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fedme
Tidsramme: 2004-2013
|
Fedme blev defineret som BMI≥30 kg/m2.
|
2004-2013
|
|
Central fedme
Tidsramme: 2004-2013
|
Central fedme blev defineret ud fra taljeomkreds (WC) ≥ 102 cm eller 40 tommer (mænd), ≥ 88 cm eller 35 tommer (kvinder)
|
2004-2013
|
|
Metabolisk syndrom
Tidsramme: 2004-2013
|
Deltagere, der screenede positivt på mindst 3 ud af 5 tilstande ((1) central fedme (se ovenfor); (2) dyslipidæmi: TAG≥1.695
mmol/l (150 mg/dl); (3) dyslipidæmi: HDL-C <40 mg/dL (han), <50 mg/dL (hun); (4) blodtryk ≥130/85 mmHg; (5) fastende plasmaglukose≥6,1 mmol/L (110 mg/dl).(39))
blev klassificeret som MetS-positive (2) På samme måde blev kontinuerlige årlige ændringer (Δ) i metaboliske resultater taget i betragtning, specifikt antallet af metaboliske forstyrrelser (MetD), BMI, WC, SBP, DBP, TAG, HDL-C og Glucose .
Binære hændelsesresultater inkluderede fedme, central fedme, MetS og andre metaboliske forstyrrelser (dvs.
hypertension, dyslipidæmi-TAG, dyslipidæmi-HDL og hyperglykæmi).
|
2004-2013
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Alan B Zonderman, PhD, National Institute on Aging (NIA)
- Ledende efterforsker: Michele K Evans, MD, National Institute on Aging (NIA)
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5.
- Colditz GA. Economic costs of obesity and inactivity. Med Sci Sports Exerc. 1999 Nov;31(11 Suppl):S663-7. doi: 10.1097/00005768-199911001-00026.
- Ford ES, Mokdad AH, Giles WH, Brown DW. The metabolic syndrome and antioxidant concentrations: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes. 2003 Sep;52(9):2346-52. doi: 10.2337/diabetes.52.9.2346.
- Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999 May 13;83(9B):25F-29F. doi: 10.1016/s0002-9149(99)00211-8.
- Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Am J Med. 2006 Oct;119(10):812-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.02.031.
- Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet. 1997 Jul;27(4):325-51. doi: 10.1023/a:1025635913927.
- Yang W, Kelly T, He J. Genetic epidemiology of obesity. Epidemiol Rev. 2007;29:49-61. doi: 10.1093/epirev/mxm004. Epub 2007 Jun 12.
- Ochs-Balcom HM, Chennamaneni R, Millen AE, Shields PG, Marian C, Trevisan M, Freudenheim JL. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with adiposity phenotypes. Am J Clin Nutr. 2011 Jan;93(1):5-10. doi: 10.3945/ajcn.2010.29986. Epub 2010 Nov 3.
- Appels CW, Vandenbroucke JP. Overweight, obesity, and mortality. N Engl J Med. 2006 Dec 21;355(25):2699; author reply 2700-1. doi: 10.1056/NEJMc062590. No abstract available.
- Bender R, Zeeb H, Schwarz M, Jockel KH, Berger M. Causes of death in obesity: relevant increase in cardiovascular but not in all-cancer mortality. J Clin Epidemiol. 2006 Oct;59(10):1064-71. doi: 10.1016/j.jclinepi.2006.01.006. Epub 2006 May 30.
- Doig GS. Obesity-related excess mortality: What should we do now? Crit Care Med. 2004 Apr;32(4):1084-5. doi: 10.1097/01.ccm.0000119934.01548.af. No abstract available.
- Ferrucci L, Alley D. Obesity, disability, and mortality: a puzzling link. Arch Intern Med. 2007 Apr 23;167(8):750-1. doi: 10.1001/archinte.167.8.750. No abstract available.
- Solomon CG, Manson JE. Obesity and mortality: a review of the epidemiologic data. Am J Clin Nutr. 1997 Oct;66(4 Suppl):1044S-1050S. doi: 10.1093/ajcn/66.4.1044S.
- Stevens J. Obesity and mortality in African-Americans. Nutr Rev. 2000 Nov;58(11):346-53. doi: 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01832.x.
- Hill JO, Sallis JF, Peters JC. Economic analysis of eating and physical activity: a next step for research and policy change. Am J Prev Med. 2004 Oct;27(3 Suppl):111-6. doi: 10.1016/j.amepre.2004.06.010.
- Wolf AM, Colditz GA. Current estimates of the economic cost of obesity in the United States. Obes Res. 1998 Mar;6(2):97-106. doi: 10.1002/j.1550-8528.1998.tb00322.x.
- Beydoun MA, Boueiz A, Shroff MR, Beydoun HA, Wang Y, Zonderman AB. Associations among 25-hydroxyvitamin D, diet quality, and metabolic disturbance differ by adiposity in adults in the United States. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Aug;95(8):3814-27. doi: 10.1210/jc.2010-0410. Epub 2010 May 12.
- Dorjgochoo T, Shi J, Gao YT, Long J, Delahanty R, Xiang YB, Cai Q, Shu XO. Genetic variants in vitamin D metabolism-related genes and body mass index: analysis of genome-wide scan data of approximately 7000 Chinese women. Int J Obes (Lond). 2012 Sep;36(9):1252-5. doi: 10.1038/ijo.2011.246. Epub 2011 Dec 13.
- Zemel MB. Role of dietary calcium and dairy products in modulating adiposity. Lipids. 2003 Feb;38(2):139-46. doi: 10.1007/s11745-003-1044-6.
- Kato S. The function of vitamin D receptor in vitamin D action. J Biochem. 2000 May;127(5):717-22. doi: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022662.
- Wood RJ. Vitamin D and adipogenesis: new molecular insights. Nutr Rev. 2008 Jan;66(1):40-6. doi: 10.1111/j.1753-4887.2007.00004.x.
- Grundberg E, Brandstrom H, Ribom EL, Ljunggren O, Mallmin H, Kindmark A. Genetic variation in the human vitamin D receptor is associated with muscle strength, fat mass and body weight in Swedish women. Eur J Endocrinol. 2004 Mar;150(3):323-8. doi: 10.1530/eje.0.1500323.
- Filus A, Trzmiel A, Kuliczkowska-Plaksej J, Tworowska U, Jedrzejuk D, Milewicz A, Medras M. Relationship between vitamin D receptor BsmI and FokI polymorphisms and anthropometric and biochemical parameters describing metabolic syndrome. Aging Male. 2008 Sep;11(3):134-9. doi: 10.1080/13685530802273426.
- Oh JY, Barrett-Connor E. Association between vitamin D receptor polymorphism and type 2 diabetes or metabolic syndrome in community-dwelling older adults: the Rancho Bernardo Study. Metabolism. 2002 Mar;51(3):356-9. doi: 10.1053/meta.2002.29969.
- Ortlepp JR, Lauscher J, Hoffmann R, Hanrath P, Joost HG. The vitamin D receptor gene variant is associated with the prevalence of type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. Diabet Med. 2001 Oct;18(10):842-5. doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00585.x.
- Ortlepp JR, Metrikat J, Albrecht M, von Korff A, Hanrath P, Hoffmann R. The vitamin D receptor gene variant and physical activity predicts fasting glucose levels in healthy young men. Diabet Med. 2003 Jun;20(6):451-4. doi: 10.1046/j.1464-5491.2003.00971.x.
- Speer G, Cseh K, Winkler G, Vargha P, Braun E, Takacs I, Lakatos P. Vitamin D and estrogen receptor gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus and in android type obesity. Eur J Endocrinol. 2001 Apr;144(4):385-9. doi: 10.1530/eje.0.1440385.
- Ye WZ, Reis AF, Dubois-Laforgue D, Bellanne-Chantelot C, Timsit J, Velho G. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset. Eur J Endocrinol. 2001 Aug;145(2):181-6. doi: 10.1530/eje.0.1450181.
- Gu JM, Xiao WJ, He JW, Zhang H, Hu WW, Hu YQ, Li M, Liu YJ, Fu WZ, Yu JB, Gao G, Yue H, Ke YH, Zhang ZL. Association between VDR and ESR1 gene polymorphisms with bone and obesity phenotypes in Chinese male nuclear families. Acta Pharmacol Sin. 2009 Dec;30(12):1634-42. doi: 10.1038/aps.2009.169.
- Gressner OA, Lahme B, Gressner AM. Gc-globulin (vitamin D binding protein) is synthesized and secreted by hepatocytes and internalized by hepatic stellate cells through Ca(2+)-dependent interaction with the megalin/gp330 receptor. Clin Chim Acta. 2008 Apr;390(1-2):28-37. doi: 10.1016/j.cca.2007.12.011. Epub 2007 Dec 23.
- Liu W, Yu WR, Carling T, Juhlin C, Rastad J, Ridefelt P, Akerstrom G, Hellman P. Regulation of gp330/megalin expression by vitamins A and D. Eur J Clin Invest. 1998 Feb;28(2):100-7. doi: 10.1046/j.1365-2362.1998.00253.x.
- Dietrich MO, Spuch C, Antequera D, Rodal I, de Yebenes JG, Molina JA, Bermejo F, Carro E. Megalin mediates the transport of leptin across the blood-CSF barrier. Neurobiol Aging. 2008 Jun;29(6):902-12. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.01.008. Epub 2007 Feb 26.
- Lisi S, Segnani C, Mattii L, Botta R, Marcocci C, Dolfi A, McCluskey RT, Pinchera A, Bernardini N, Marino M. Thyroid dysfunction in megalin deficient mice. Mol Cell Endocrinol. 2005 May 31;236(1-2):43-7. doi: 10.1016/j.mce.2005.03.009.
- Beydoun MA, Beydoun HA, Shroff MR, Kitner-Triolo MH, Zonderman AB. Serum leptin, thyroxine and thyroid-stimulating hormone levels interact to affect cognitive function among US adults: evidence from a large representative survey. Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1730-43. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.05.008. Epub 2011 Jul 16.
- Ding EL, Mehta S, Fawzi WW, Giovannucci EL. Interaction of estrogen therapy with calcium and vitamin D supplementation on colorectal cancer risk: reanalysis of Women's Health Initiative randomized trial. Int J Cancer. 2008 Apr 15;122(8):1690-4. doi: 10.1002/ijc.23311.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
18. august 2004
Primær færdiggørelse (Faktiske)
7. juli 2013
Studieafslutning (Faktiske)
7. juli 2013
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
8. september 2017
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
11. september 2017
Først opslået (Faktiske)
12. september 2017
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
12. september 2017
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
11. september 2017
Sidst verificeret
1. september 2017
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- NIA
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
INGEN
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .